Pharmakokinetik

Absorption
Posaconazol wird mit einer medianen tmax von 4 bis 5 Stunden aus den Tabletten resorbiert und zeigt im Dosisbereich von 200-300mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik nach Einfach- und Mehrfachgabe. Im Dosisbereich zwischen 300-400mg nimmt die Exposition unterproportional mit der Dosis zu.
Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Posaconazol bei nüchterner Einnahme der Tabletten (300mg) lag bei 54%.
Unter dem empfohlenen Dosierungsschema (2x300mg an Tag 1 gefolgt von 300mg einmal täglich) wurden Steady State Plasmakonzentrationen an Tag 6 erreicht.
Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungszufuhr auf die Resorption
Im Vergleich zur nüchternen Einnahme steigt die AUC von Posaconazol bei Einnahme der Tabletten zusammen mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt um ~50%, die Cmax um 16%. tmax zeigte bei Einnahme mit einer Mahlzeit eine höhere Variabilität (Range: 5–24 h) als bei nüchterner Einnahme (Range: 3–8 h).
Distribution
Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.
Posaconazol hat ein mittleres Verteilungsvolumen von 295 l.
Metabolismus
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Posaconazol-Konzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
Elimination
Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
Nach Verabreichung der Tabletten wird Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 29 Stunden (zwischen 26 und 31 Stunden) und einer mittleren apparenten Clearance zwischen 7,5 und 11 l/Std. langsam eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Posaconazol magensaftresistenten Tabletten wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.
Daten für Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Die geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung multipler Dosen bei neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Patienten wurden in 2 Altersgruppen eingeschlossen und erhielten bis zu 6mg/kg (maximal 300mg) einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1) Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Tabelle 2: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter (% geometrischer VK) im Steady State nach mehrfacher Gabe von 6mg/kg Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten mit Neutropenie oder erwarteter Neutropenie

Daten für Noxafil Suspension zum Einnehmen: Nach Applikation von 800mg/Tag Posaconazol Suspension zum Einnehmen (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.
In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen in einer Dosierung von bis zu 18mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-2500ng/ml.
Wie bei der Infusionslösung, so war auch hier die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) tendenziell höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Nach Einzeldosisgabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patienten mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilität in der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.
Posaconazol ist nicht dialysierbar.
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Gewicht
Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120kg eine niedrigere Posaconazol-Exposition aufweisen können.
Bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil Tabletten das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.