Präklinische Daten

Das präklinische Entwicklungsprogramm für Insulin Degludec/Liraglutide beinhaltete pivotale Kombinations-Toxizitätstudien bis zu einer Dauer von 90 Tagen in einer einzigen relevanten Spezies (Wistar-Ratten). Die lokale Verträglichkeit wurde bei Kaninchen und Schweinen untersucht.
Präklinische Daten zur Sicherheit, basierend auf Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung, zeigen keine Sicherheitsbedenken für den Menschen.
Die lokalen Gewebereaktionen in den beiden Studien mit Kaninchen und Schweinen beschränkten sich jeweils auf milde Entzündungsreaktionen.
Es wurden keine Studien mit der Insulin Degludec/Liraglutide Kombination zur Bewertung der Kanzerogenität, Mutagenese oder Beeinträchtigung der Fertilität durchgeführt.
Die folgenden Daten beruhen auf einzeln mit Insulin Degludec und Liraglutide durchgeführte Studien.
Insulin Degludec
Präklinische Daten auf der Grundlage von Studien zur pharmakologischen Sicherheit, Toxizität bei wiederholter Gabe, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität ergaben keine Sicherheitsbedenken für Menschen.
Das Verhältnis von mitogener zu metabolischer Wirkung von Insulin Degludec entspricht dem von Humaninsulin.
Liraglutide
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In zweijährigen Karzinogenitätsstudien an Ratten und Mäusen wurden nichtlethale C-Zelltumoren der Schilddrüse beobachtet. In Ratten konnte für diese Tumore kein NOAEL (no adverse effect level) bestimmt werden. Die Befunde bei Nagern werden durch einen nicht-genotoxischen, spezifischen, GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nagetiere im Gegensatz zu Affen und Menschen besonders anfällig sind. Die Relevanz für den Menschen ist wahrscheinlich gering, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden. Im Zusammenhang mit der Behandlung wurden keine anderen Tumoren festgestellt.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädigende Wirkung hinsichtlich der Fertilität, jedoch eine leicht erhöhte Embryonensterblichkeit in frühen Stadien bei der höchsten Dosis. Eine Anwendung von Liraglutide während des mittleren Abschnitts der Tragzeit führte zu einer Reduktion des mütterlichen Gewichts und des Fötuswachstums mit nicht eindeutigen Auswirkungen auf die Rippen von Ratten und Skelettveränderungen bei Kaninchen. Unter Einwirkung von Liraglutide war bei Ratten das neonatale Wachstum reduziert. In der Gruppe mit der höchsten Dosis hielt dieser Effekt in der Zeit nach dem Abstillen an. Es ist nicht bekannt, ob das verminderte Wachstum der Jungtiere durch eine geringere Milchaufnahme aufgrund einer direkten GLP-1-Wirkung oder durch geringere Milchproduktion der Muttertiere aufgrund einer verminderten Kalorienaufnahme verursacht wird.