Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XJ02
Wirkungsmechanismus
Sonidegib ist ein potenter, selektiver und oral bioverfügbarer Smoothened-Antagonist (Smo-Antagonist). Smo ist ein G-Protein-gekoppeltes rezeptorähnliches Molekül, welches den Hedgehog-Signalübertragungsweg (Hh-Signalübertragungsweg) positiv reguliert. Die Aktivierung von Smo über den Hh-Signalweg führt zur Aktivierung und nuklearen Lokalisation der Glioma-Associated Oncogene-Transkriptionsfaktoren (GLI-Transkriptionsfaktoren) und ist mit der Pathogenese verschiedener Krebsarten einschliesslich des Basalzellkarzinoms (BCC) verknüpft. Sonidegib bindet mit hoher Affinität an Smo. Dies führt zu einer Hemmung der GLI-vermittelten Aktivierung des Targetgens und dadurch zu einer Hemmung der Hh-Signaltransduktion.
Pharmakodynamik
Die Analyse der Sonidegib-Plasmakonzentrationen in Verbindung mit dem QTc-Intervall zeigte, dass die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls der QTc-Zunahme zum Zeitpunkt der Cmax im Steady State unter Gabe von 800 mg täglich, wodurch die 2.3-fache Plasmaexposition bewirkt wird verglichen mit der Exposition durch die empfohlene Dosis von 200 mg täglich, unterhalb von 5 msec lag. Daher wird nicht erwartet, dass therapeutische Dosen von Odomzo klinisch signifikante QTc-Verlängerungen verursachen. Zudem gingen Sonidegib-Plasmakonzentrationen, die über den mit den therapeutischen Dosen erreichten Konzentrationen lagen, nicht mit lebensbedrohlichen Arrhythmien oder Torsades de Pointes einher.
Das Tumoransprechen war im Dosisbereich zwischen 200 mg und 800 mg unabhängig von der Dosis oder der Plasmakonzentration von Sonidegib.
Klinische Wirksamkeit
Eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie mit zwei Dosisstärken (200 mg oder 800 mg) von Odomzo wurde bei 230 Patienten mit lokal fortgeschrittenem (locally advanced) Basalzellkarzinom (laBCC) (n=194) oder metastasiertem Basalzellkarzinom (mBCC) (n=36) durchgeführt. Bei 16 dieser 230 Patienten war ein Gorlin-Syndrom diagnostiziert worden (15 laBCC und 1 mBCC). Erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit laBCC oder mBCC, die für eine Radiotherapie, eine chirurgische Behandlung oder lokale Therapien nicht in Frage kamen, wurden randomisiert einer Behandlung mit 200 mg oder 800 mg Odomzo täglich bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression oder einer inakzeptablen Toxizität zugeteilt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war die objektive Ansprechrate gemäss den modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST) bei den Patienten mit laBCC, ermittelt durch zentrale Begutachtung. Die sekundären Endpunkte umfassten die Dauer des Ansprechens, die Zeit bis zum Tumoransprechen sowie das progressionsfreie Überleben gemäss mRECIST, ermittelt durch zentrale Begutachtung.
Bezüglich der Wirksamkeit von Odomzo bei Patienten mit mBCC war die Studie nicht aussagekräftig. Die 800 mg Dosis wird aufgrund eines schlechteren Sicherheitsprofils bei nicht wesentlich unterschiedlicher Wirksamkeit nicht empfohlen.
Bei Patienten mit laBCC beurteilte ein unabhängiges Begutachtungskomitee (IRC) das Gesamtansprechen auf Basis von zentral beurteilten MRT-Aufnahmen, digitalen klinischen Fotografien und der Histopathologie gemäss mRECIST. Um das komplette Ansprechen zu bestätigen oder wenn eine Beurteilung des Ansprechens durch das Vorhandensein einer Ulzeration, Zyste und/oder Narbenbildung/Fibrose beeinträchtigt wurde, wurden mehrere Stanzbiopsien der Läsionen des laBCC entnommen. Das MRT-Tumoransprechen wurde gemäss RECIST 1.1 beurteilt. Das Ansprechen gemäss den digitalen klinischen Fotografien wurde nach adaptierten Kriterien der World Health Organization (WHO) beurteilt [partielles Ansprechen: ≥50% Abnahme der Summe des Produktes der perpendikulären Durchmesser (SPD) einer Läsion; komplettes Ansprechen: Verschwinden aller Läsionen; progressive Erkrankung: ≥25% Zunahme der SPD einer Läsion]. Die Kriterien für ein komplettes Ansprechen waren streng gemäss mRECIST. Eine negative Biopsie alleine war nicht ausreichend, alle für die Beurteilung verwendeten Modalitäten mussten die Abwesenheit vom Tumor demonstrieren.
Von den 230 randomisierten Patienten wurden 79 Patienten einer Behandlung mit 200 mg Odomzo zugeteilt. Von diesen 79 Patienten hatten 66 (83.5%) ein laBCC (37 (46.8%) mit aggressiver Histologie und 29 (36.7%) mit nicht-aggressiver Histologie) und 13 (16.5%) ein mBCC. Das mediane Alter aller Patienten, die 200 mg Odomzo erhielten, betrug 67 Jahre (59.5% waren älter als 65 Jahre), 60.8% waren männlich und 89.9% Kaukasier. Die Mehrzahl der Patienten (laBCC: 49 (74%), mBCC 12 (92 %)) hatte bereits zuvor Therapien erhalten, darunter chirurgische Behandlungen (laBCC: 48 (73%), mBCC 11 (85 %)), Radiotherapie (laBCC: 12 (18%), mBCC 7 (54%)) und antineoplastische Therapien (laBCC: 4 (6%), mBCC 3 (23%)).
Die wichtigsten wirksamkeitsbezogenen Ergebnisse gemäss der zentralen Beurteilung und der Beurteilung durch den örtlichen Prüfarzt sind:
Die mediane Dauer des Ansprechens für Patienten mit laBCC betrug 26.1 Monate (95% CI: nicht abschätzbar [NA]) für Sonidegib 200 mg mit 32.4% zensierten Respondern.
Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens (PFS) für Sonidegib 200 mg (central review) betrug 22.1 Monate (95% CI: NA) für Patienten mit laBCC und 13.1 Monate für Patienten mit mBCC (95% CI: 5.6, 33.1).