Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis Odomzo (100 mg bis 3000 mg) ohne Nahrung an Krebspatienten betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (Tmax) 2 bis 4 Stunden. Sonidegib zeigte im Dosisbereich von 100 mg bis 400 mg dosisproportionale Zunahmen der AUC- und der Cmax-Werte, oberhalb von 400 mg jedoch geringere als dosisproportionale Zunahmen. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Veränderung der Clearance bei wiederholter Dosisgabe; die geschätzte Akkumulation im Steady-State betrug unabhängig von der Dosis das 19-Fache. Der Steady-State wurde etwa 4 Monate nach Beginn der Verabreichung von Sonidegib erreicht. Die mittleren Ctrough-Werte (Talspiegel) im Steady-State betrugen bei Krebspatienten, die mit 200 mg behandelt wurden, 830 ng/ml (Bereich 200-2400 ng/ml). Verglichen mit der Einnahme im nüchternen Zustand waren nach Gabe von 800 mg Sonidegib zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit die Cmax-Werte 7.8-fach und die AUC-Werte 7.4-fach erhöht. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 2.8- bzw. 3.5-Fache erhöht, wenn die Dosis zusammen mit einer leichten Mahlzeit gegeben wurde. Im Vergleich zum nüchternen Zustand waren die Cmax und die AUC von Odomzo 200 mg um das 1.8- bzw. 1.6-Fache erhöht, wenn 2 Stunden vor der Anwendung eine mässig fettreiche Mahlzeit eingenommen wurde. Die Einnahme einer mässig fettreichen Mahlzeit 1 Stunde nach der Anwendung von Odomzo 200 mg lieferte im Vergleich zum nüchternen Zustand eine ähnliche Exposition.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Sonidegib wurde nicht untersucht. Basierend auf einer ADME-Studie war die orale Absorption von 800 mg Sonidegib niedrig und schätzungsweise bei 6-7% im nüchternen Zustand. Gemäss der nichtlinearen Dosis-Exposition-Beziehung ist die orale Absorption von 200 mg Sonidegib voraussichtlich höher, aber es ist unwahrscheinlich dass es 14% übersteigt.
Distribution
Eine populationspharmakokinetische Analyse von 351 Patienten, die orale Dosen von Odomzo im Dosisbereich von 100 mg bis 3000 mg erhielten, ergab ein scheinbares Verteilungsvolumen (Vss/F) im Steady-State von 9170 l. Die Steady-State-Konzentration von Sonidegib in der Haut war gegenüber der Plasmakonzentration um das 6-Fache höher.
Sonidegib wurde in vitro in hohem Mass an humane Plasmaproteine (humanes Serumalbumin und saures Alpha-1-Glycoprotein) gebunden (>97%); das Ausmass der Bindung war im Bereich 1 ng/ml bis 2500 ng/ml nicht konzentrationsabhängig.
Sonidegib ist kein Substrat von Pgp, des BCRPs oder des Multidrug-Resistenz-Proteins 2 (MRP2). Sonidegib bewirkte in klinisch relevanten Konzentrationen keine Hemmung von apikalen Effluxtransportern, Pgp oder MRP2, der hepatisch exprimierten Aufnahmetransporter OATP1B1 oder OATP1B3, der renalen Transportproteine für organische Anionen OAT1 und OAT3 oder der Transportproteine für organische Kationen OCT1 oder OCT2.
Metabolismus
Sonidegib wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert. Die zirkulierende Radioaktivität beruhte zu 36% auf unverändertem Sonidegib; der im Plasma identifizierte zirkulierende Hauptmetabolit (45% der Exposition durch die Muttersubstanz) ist das pharmakologisch inaktive Hydrolyseprodukt von Sonidegib. Alle Metaboliten gelten als 4 bis 90 Mal weniger potent als Sonidegib.
Elimination
Sonidegib und dessen Metaboliten werden hauptsächlich über die hepatische Route eliminiert; 93.4% der verabreichten Dosis wird in den Fäzes und 1.95% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Sonidegib repräsentierte in den Fäzes 88.7% der verabreichten Dosis und war im Urin nicht nachweisbar. Die im populationspharmakokinetischen Modelling geschätzte Eliminationshalbwertszeit (t1/2) von Sonidegib betrug etwa 28 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sonidegib wurde bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A; N=8), mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B; N=8) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C; N = 9) Leberfunktionsstörung und bei 8 gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion untersucht. Im Vergleich zu normaler Leberfunktion betrug die Cmax von Sonidegib nach oraler Einzelgabe von 800 mg bei leichter Leberfunktionsstörung 20%, bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung 21% und bei schwerer Leberfunktionsstörung 60%. Die AUCinf von Sonidegib war um 40%, 22% bzw. 8% niedriger. Die AUClast war bei leichter Leberfunktionsstörung um 35% niedriger und bei mittelschwerer um 14% höher und bei schwerer Leberfunktionsstörung 23% niedriger. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die systemische Exposition von Sonidegib wurden nicht untersucht. Da Sonidegib nicht über die Nieren ausgeschieden wird, wird bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Veränderung der systemischen Exposition erwartet. Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen Hinweis auf einen signifikanten Einfluss der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >27 ml/min) auf die scheinbare Clearance (CL/F) von Sonidegib. Dies weist darauf hin, dass bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Kreatinin-Clearance keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die systemische Exposition gegenüber Sonidegib haben.
Genetische Polymorphismen
Gegenüber den Werten bei gesunden Probanden westlicher Abstammung waren bei gesunden japanischen Probanden die Cmax-Werte von Sonidegib nach Gabe einer Einzeldosis von 200 mg um das 1.56-Fache und die AUCinf-Werte um das 1.68-Fache erhöht.