Präklinische Daten

Sonidegib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosisgabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität an Ratten und Hunden untersucht.
Sicherheitspharmakologie
Präklinische pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit ergaben keine Hinweise auf eine Zunahme von QTc-Verlängerungen oder einen Anstieg der kardiovaskulären Toxizität unter Plasmakonzentrationen vom bis zu 25-Fachen derjenigen Konzentrationen, die bei Patienten unter 200 mg täglich im Steady-State vorausgesagt werden. Weitere sicherheitspharmakologische Studien deuten darauf hin, dass eine Interaktion von Sonidegib mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist.
Langzeittoxizität
Die Sicherheit von Sonidegib wurde auf Basis eines Dosierungsschemas mit täglicher oraler Gabe während bis zu 6 Monaten bei Ratten und Hunden untersucht. Die Mehrzahl der in Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden beobachteten unerwünschten Wirkungen von Sonidegib können auf die pharmakologische Wirkung auf Signalwege in der Entwicklung zurückgeführt werden. Die Wirkungen waren bei Ratten und Hunden vergleichbar. Die bedeutendsten Wirkungen betrafen die wachsenden Knochen und bestanden in einer Verdünnung oder dem Verschluss von Wachstumsfugen des Sternums und der Femora sowie einer Abnahme von proliferierenden Chondrozyten in den Kostochondralgelenken der Rippen. Ausserdem wurden Auswirkungen auf die wachsenden Zähne bei Ratten beobachtet, einschliesslich Dentindysplasie an den Schneidezähnen und Verlust von Schneidezähnen. Das Auftreten solcher Wirkungen auf Knochen oder Zähne ist bei erwachsenen Krebspatienten aufgrund des fortgeschrittenen Entwicklungsstadiums der Zähne und des Skeletts nicht zu erwarten.
Weitere arzneimittelbedingte Wirkungen, die wahrscheinlich mit der Pharmakologie von Sonidegib in Zusammenhang stehen, umfassten Wirkungen auf den männlichen und den weiblichen Reproduktionstrakt wie verzögerte oder ausbleibende Reife sowie Atrophie der Hoden, Samenblasen, Prostata, Ovarien und des Uterus. Atrophie der Haarfollikel und Verdünnung der Haare stellen ebenfalls pharmakologische Wirkungen von Sonidegib dar. Die gastrointestinale Toxizität mit Abnahme des Körpergewichts war bei Ratten und Hunden dosislimitierend. Bei Ratten traten Blähung von Magen und Duodenum, Blutungen in der Magenwand, Schleimhautverlust mit Entzündungen sowie Ulzerationen der nicht-glandulären Mukosa auf. Bei Hunden wurden auch Erbrechen und Diarrhö mit Einzelzellnekrosen des Darmepithels und Verdünnung des Epithels mit Erosionen beobachtet.
Ein weiteres, bei Ratten beobachtetes Zielorgan war die Niere mit akuter Tubulusnekrose und Mineralisierung des Tubulusepithels. Eine lymphoide Depletion des Thymus und der Milz sowie Lymphozytolyse/Lymphophagozytose in Lymphknoten und Darm-assoziiertem lymphatischem Gewebe traten bei Ratten und Hunden ebenfalls auf.
In einer Studie an jugendlichen Ratten wurden ähnliche Wirkungen auf Knochen, Zähne, Reproduktionstrakt, Gastrointestinaltrakt und lymphatisches Gewebe wie bei erwachsenen Ratten beobachtet. Ausserdem wurde eine minimale bis geringgradige Degeneration von Nervenfasern im Ischiasnerv und seltener im thorakalen Rückenmark, nicht jedoch im zervikalen oder lumbalen Rückenmark oder im Optikusnerv festgestellt. Diese Wirkungen werden als Folge der Kompression von Rückenmark und Nerven erachtet, welche durch den durch Sonidegib induzierten Stillstand des Knochenwachstums verursacht wird. In Toxizitätsstudien an reiferen Ratten oder Hunden wurden keine Wirkungen auf die Nerven beobachtet.
Mutagnetät und Phototoxizität
Sonidegib erwies sich in In-vitro- und In-vivo-Studien nicht als genotoxisch und zeigte kein Risiko für Phototoxizität.
Karzinogenität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Sonidegib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Sonidegib hat sich in Dosen von ≥5 mg/kg/Tag bei Kaninchen als foetotoxisch sowie teratogen erwiesen, was sich in Aborten und/oder vollständiger Resorption von Foeten bzw. in schweren Fehlbildungen zeigte. Die teratogenen Wirkungen umfassten Fehlbildungen der Wirbel, distalen Gliedmassen und Zehen, schwere kraniofaziale Fehlbildungen und andere schwere Mittelliniendefekte. Foetotoxizität wurde bei Kaninchen unter niedrigen maternalen Dosen (0.01 mg/kg/Tag) beobachtet, bei welchen die maternale Exposition unterhalb der Nachweisgrenze lag.
In einer Fertilitätsstudie an weiblichen Ratten hatte Sonidegib in Dosen ≥20 mg/kg einen vollständigen Ausfall der Fertilität zur Folge, obwohl der östrische Zyklus im normalen Bereich verlief und das präkoitale Intervall mit dem bei parallelen Kontrolltieren vergleichbar war. Unter 2 mg/kg/Tag kam es ausserdem zu einer Reduktion der Anzahl trächtiger Weibchen und zu einer Abnahme der Anzahl lebensfähiger Foeten. Der No Observed Effect Level (NOEL) bezüglich der weiblichen Fertilität betrug 0.2 mg/kg. Bei mit Sonidegib behandelten männlichen Ratten wirkte sich die (hohe) Dosis von 20 mg/kg/Tag nicht auf die Fähigkeit zur Befruchtung unbehandelter weiblicher Tiere aus. Daher wird die Dosis von 20 mg/kg/Tag als NOEL bezüglich Fertilität und Reproduktion der männlichen Ratte betrachtet.