Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥10% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Muskelkrämpfe, Alopezie, Dysgeusie, Ermüdung, Übelkeit, muskuloskelettale Schmerzen, Diarrhö, Gewichtsabnahme, verminderter Appetit, Muskelschmerzen, Abdominalschmerz, Kopfschmerzen, Schmerzen, Erbrechen und Pruritus.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen von Grad 3/4, die bei >2% der mit 200 mg Odomzo behandelten Patienten auftraten, waren Ermüdung, Gewichtsabnahme und Muskelkrämpfe.
Die unter der empfohlenen Dosierung aufgetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus 12 Studien mit 571 Patienten werden nach Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)-Systemorganklassen geordnet aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet aufgeführt. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie der einzelnen unerwünschten Wirkungen auf folgender Konvention (CIOMS III): «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1’000), «selten» (<1/1’000, ≥1/10’000); «sehr selten» (<1/10’000); «nicht bekannt» (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (12%)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (27%), Gewichtsabnahme (23%)
Häufig: Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Dysgeusie (33%), Kopfschmerzen (16%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (38%), Diarrhö (21%), Abdominalschmerzen (11% und Erbrechen (29%), Obstipation (16%)
Häufig: Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit, erhöhte Lipase, erhöhte Amylase
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: erhöhte Alanin-Aminotransaminase (ALT)* (11%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)* (12%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (29%)
Häufig: Hautausschlag, Pruritus
Gelegentlich: Hornhauterkrankungen (Hornhautabrieb)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Muskelkrämpfe (39%), erhöhte Serum-Kreatinphosphokinase (CK) im Blut* (32%), Muskelschmerzen (23%)
Häufig: Myopathie [muskuläre Ermüdung und Muskelschwäche]
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Amenorrhö*(14%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Ermüdung (33%), Asthenia (12%)
*Basierend auf dem schlechtesten Laborwert nach der Behandlung, unabhängig vom Baseline-Wert, Einstufung gemäss CTCAE Version 4.03
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Bewertung der Sicherheit in der pädiatrischen Population basiert auf Daten von 16 erwachsenen und 60 pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225X2104 und 16 erwachsenen und 2 pädiatrischen Patienten aus der Studie CLDE225C2301. Die mediane Dauer der Exposition mit Sonidegib während der Studie X2104 betrug 97 Tage (Bereich 34 bis 511 Tage) für erwachsene Patienten und 55 Tage (Bereich 2 bis 289 Tage) für pädiatrische Patienten. Die mediane Dauer der Exposition mit Sonidegib während der Studie C2301 betrug 2.8 Monate (Bereich 0.4 bis 33.2 Monate) für erwachsene Patienten und 3.5 Monate (Bereich 1.3 bis 5.7 Monate) für pädiatrische Patienten.
Die Toxizität von Sonidegib, wie sie in den Studien C2301 und X2104 bei Erwachsenen beobachtet wurde, entsprach der bereits bekannten behandlungsbedingten Toxizität, über die bei erwachsenen Patienten mit Basalzellkarzinom berichtet wurde. Die Sonidegib-bezogene Toxizität, über die bei pädiatrischen Patienten berichtet wurde, entsprach den Ergebnissen, die bei Erwachsenen berichtet wurden, mit Ausnahme einer reduzierten Inzidenz von Muskeltoxizität (z.B. CK-Erhöhungen, bei 16.7% der pädiatrischen Patienten im Vergleich zu 50% der Erwachsenen in der Studie X2104) und der Beobachtung eines postnatalen Entwicklungseffekts, insbesondere bei längerer Exposition (berichtet als Fälle von Epiphysenplatte mit Phalanxstörung, subchondraler Kondensation des Bereichs der Wachstumsplatte im Knie, physischer distaler Femurstörung, Chondropathie und abgebrochenem Zahn).
Odomzo (Sonidegib) sollte bei diesen pädiatrischen Patienten nicht verwendet werden, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen ist.
Unerwünschte muskuläre Ereignisse einschliesslich CK-Erhöhung
Unerwünschte muskuläre Ereignisse sind die klinisch relevanteste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Therapie mit Odomzo gemeldet wurde. Es handelt sich dabei um einen Klasseneffekt von Inhibitoren des Hh-Signalwegs.
In einer gepoolten Sicherheitsanalyse von 12 klinischen Studien mit 571 Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebserkrankungen, die mit Odomzo in Dosen von 100 mg bis 3000 mg behandelt wurden, trat bei einem Patienten (0.2%), der mit Odomzo 800 mg behandelt wurde, eine Rhabdomyolyse auf (definiert als Serum-CK-Zunahme von mehr als dem Zehnfachen des Ausgangswertes bei gleichzeitigem 1.5-fachen oder größeren Anstieg des Serumkreatinins über den Baseline-Wert).
In der Phase-II-Pivotstudie waren Muskelkrämpfe die am häufigsten gemeldeten unerwünschten «muskulären» Ereignisse; sie traten in der Gruppe mit 200 mg Odomzo bei 43 Patienten (54%) auf.
Ein Anstieg des CK-Spiegels im Blut von Grad 3/4 wurde bei 8% der Patienten, die 200 mg Odomzo einnahmen, berichtet. Die Mehrheit der Patienten mit CK-Erhöhungen von Grad 2 oder höher hatten vor der CK-Erhöhung Muskelsymptome entwickelt. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Anstieg der CK-Laborwerte auf Grad 2 oder einen höheren Schweregrad 12.9 Wochen (Bereich 2 bis 39 Wochen) nach Einleitung der Therapie mit Odomzo und die mediane Zeit bis zum Abklingen (auf Normalwerte oder Grad 1) 12 Tage (95%-Konfidenzintervall 8 bis 14 Tage).
Unter 200 mg Odomzo erlitt ein Patient Muskelsymptome und CK-Erhöhungen über 10x ULN und benötigte intravenöse Flüssigkeit.
In der Phase-II-Pivotstudie wurden nach mindestens 18 Monaten Nachbeobachtung bei allen Patienten (mit Ausnahme der früher ausgeschiedenen) keine gemeldeten Fälle einer Rhabdomyolyse bestätigt (definiert als CK-Spiegel über dem 10-Fachen des Wertes vor der Behandlung bzw. des Baseline-Wertes oder >10 x ULN, wenn kein Baseline-Wert verfügbar war, plus einem 1.5-fachen Anstieg des Serum-Kreatinins gegenüber dem Wert vor der Behandlung bzw. dem Baseline-Wert). Jedoch wurde ein Fall bestätigt, der im Rahmen einer nichtpivotalen Studie bei einem mit 800 mg Odomzo behandelten Patienten gemeldet worden war.
Amenorrhö
In der Phase-II-Pivotstudie entwickelten 2 von 14 (14.3%) durch Tubenligatur sterilisierte Frauen im gebärfähigen Alter unter der Behandlung mit Odomzo (einmal täglich 200 mg) eine Amenorrhö.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch