Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: J01DI01
Wirkungsmechanismus
Die Prodrug Ceftobiprol Medocaril Natrium wird in vivo in das mikrobiologisch aktive Ceftobiprol umgewandelt. Ceftobiprol bindet mit hoher Affinität an viele der bei grampositiven und gramnegativen Bakterien häufig vorkommenden Penicillinbindeproteine (PBPs). Die Hemmung der PBPs führt zu einer unvollständigen Synthese von Zellwand-Peptidoglykan, das für die osmotische Stabilität der Zelle erforderlich ist und schließlich zur Lyse und dem Absterben der Zelle führt.
Pharmakodynamik
Ceftobiprol entwickelt seine bakterizide Aktivität durch eine starke Bindung an wichtige PBPs von grampositiven Bakterien, einschließlich derer mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber vielen Beta-Laktamen, wie z. B. PBP2a bei Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA). Ceftobiprol besitzt auch eine In-vitro-Aktivität gegen Stämme mit abweichender mecA-Homolog (mecC oder mecALGA251) Varianten mit einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Linezolid, Daptomycin oder Vancomycin, sowie kleine Kolonie-Varianten und intrazelluläre Formen von MRSA. Die starke Wechselwirkung mit PBP2a überwindet jeden sekundären Mechanismus, der in Subpopulationen der wichtigsten heteroresistenten MRSA-Klone High-Level-Resistenzen bewirken könnte. Ceftobiprol bindet auch stark an PBP2b bei Streptococcus pneumoniae (Penicillin-intermediäre Stämme), PBP2x bei S. pneumoniae (Penizillin-resistenten) und PBP5 bei Enterococcus faecalis, wodurch es eine bakterizide Wirkung gegen diese Spezies entwickelt.
Resistenzmechanismus
Wie die meisten Cephalosporine wird Ceftobiprol durch Extended-Spectrum-Betalaktamase (ESBL), Serin-Carbapenemasen und Metallo-beta-Lactamasen hydrolisiert. Bei Pseudomonas aeruginosa wurden in Ceftobiprol-resistenten Isolaten andere Mechanismen, wie die Überproduktion von chromosomalem AmpC und hochregulierte Effluxpumpen nachgewiesen.
Ceftobiprol ist resistent gegenüber der Hydrolyse durch S.aureus-Penicillinasen sowie gegenüber der Hydrolyse durch zahlreiche Klasse C und A-Beta-Lactamasen Gram-negativer Bakterien. Eine Selektion höhergradiger Resistenzen wurde bei Staphylokokken oder Streptokokken in vitro weder in Standard-Serienpassage-Tests noch in Kolonien aus tierischen Infektionsmodellen beobachtet. In klinischen Studien mit Ceftobiprol bei NP oder CAP wurde keine Zunahme der MHK bei Gram-positiven Isolaten gegenüber den Ausgangswerten beobachtet.
Grenzwerte
Die von EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) festgelegten Breakpoints der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) sind wie folgt:

Antibakterielle Aktivität gegen bestimmte Krankheitserreger
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Lauf der Zeit variieren. Informationen zu lokalen Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Nützlichkeit des Wirkstoffes fragwürdig erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Die Wirksamkeit für die folgenden Erreger, die empfindlich für Zevtera waren, wurde in den NP (ohne VAP)- und CAP-Studien in vitro nachgewiesen.

Klinische Wirksamkeit
Nosokomiale Pneumonie
Die Wirksamkeit von Zevtera bei Patienten mit NP; non-VAP wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, randomisierten Phase-3-Studie nachgewiesen.
Die begrenzten Daten zu Patienten mit VAP (d.h. Patienten, die eine Lungenentzündung nach mehr als 48 Stunden nach Beginn einer Beatmung entwickeln) zeigten niedrigere klinische Heilungsraten bei Patienten, die mit Zevtera behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Ceftazidim plus Linezolid behandelt wurden. Die klinischen Heilungsraten bei mit Zevtera behandelten Patienten betrugen 37,7 % in der Gruppe, die Zevtera erhielten (20 von 53 Patienten), im Vergleich zu 55,9 % bei der mit Ceftazidim plus Linezolid behandelten Gruppe (33 von 59 Patienten). Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Für alle anderen Patienten mit NP waren die klinischen Heilungsraten vergleichbar, 77,8 % (154 von 198 Patienten) in der Gruppe, die Zevtera erhielt, und 76,2 % (141 von 185 Patienten) in der Gruppe, die Ceftazidim plus Linezolid erhielt. Bei Patienten, bei denen während der Behandlung mit Zevtera eine künstliche Beatmung erforderlich wurde, waren die klinischen Heilungsraten zwischen den mit Zevtera behandelten Patienten und den Patienten, die Ceftazidim plus Linezolid erhielten, vergleichbar.
Ambulant erworbene Pneumonie
Die Wirksamkeit von Zevtera bei Patienten mit CAP, die eine stationäre Behandlung benötigten, wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten, randomisierten Phase-3-Studie nachgewiesen. Die klinischen Heilungsraten lagen bei 76,4 % (240 von 314 Patienten) in der mit Zevtera behandelten Gruppe und 79,3 % (257 von 324 Patienten) in der mit Ceftriaxon (mit oder ohne Linezolid) behandelten Gruppe. Bei hospitalisierten Patienten mit schwerer CAP (PORT Risikoklasse III-V), die eigentliche Zielgruppe für eine i.v. Therapie mit Zevtera, betrug die klinische Heilungsrate 79,6 % (125 von 157 Patienten) in der mit Zevtera behandelten Gruppe und 78,5 % (117 von 149) in der mit Ceftriaxon (mit oder ohne Linezolid) behandelten Gruppe.