Präklinische Daten

Nicht-klinische Sicherheitsstudien, die mit subkutan verabreichtem Pasireotid durchgeführt wurden, beinhalteten Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität und Karzinogenität sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität. Zusätzlich wurden Studien zur Verträglichkeit und Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit Pasireotid LAR bei intramuskulärer Verabreichung durchgeführt. Die meisten Befunde der wiederholten Toxizitätsstudien waren reversibel und der Pharmakologie von Pasireotid zuzuschreiben. Die Wirkungen in den präklinischen Studien wurden bei Expositionen beobachtet, die vergleichbar waren oder über der Maximalexposition nach therapeutischen Dosen beim Menschen lagen.
Sicherheitspharmakologie
In sicherheitspharmakologischen Studien (mit Pasireotid als s.c.-Injektion) hatte Pasireotid keine unerwünschten Wirkungen auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der allgemeinen Aktivität und der Verhaltensaktivität wurde bei Mäusen bei einer Dosis von 12 mg/kg beobachtet. Dies ist äquivalent zur etwa 27-fachen geschätzten täglichen Maximaldosis für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.
Mutagenität
Pasireotid erwies sich in zwei in vitro-Genotoxizitätstests (Ames-Test und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo-Mikronukleustest an Knochenmark von Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 224-mal höher ist als die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche.
Karzinogenität
Karzinogenitätsstudien an Ratten und transgenen Mäusen zeigten kein karzinogenes Potenzial.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryofötalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erwies sich subkutan injiziertes Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 5 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC0- 24 h) entsprechend der 106- bzw. 30-fachen Exposition bei der MRHD von Pasireotid LAR führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei Ratten wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und Gliedmassen in Fehlstellung vorgefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag bei Kaninchen kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und daraus folgenden Veränderungen des Skeletts. Das reduzierte Gewicht der Föten und die resultierende verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (4.8-fach höhere Exposition als bei der MRHD für Pasireotid LAR) beobachtet. Bei Ratten zeigte Pasireotid in einer prä- und postnatalen Studie bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (45-fache MRHD für Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt.
Pasireotid wird in die Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (9-mal höher als die geschätzte Tageshöchstdosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Gewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, jener der Kontrolltiere vergleichbar, was eine Reversibilität zeigt.
Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (45-mal höher als die geschätzte Tagedosis von Signifor LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fertilität männlicher Ratten. Wie aufgrund der Pharmakologie von Pasireotid zu erwarten ist, nahm die Fertilität weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/ kg/Tag (0.5mal die geschätzte Tageshöchstdosis von Pasireotid LAR, bezogen auf die Körperoberfläche) ab, wie eine reduzierte Anzahl von Corpora lutea und Implantationsstellen zeigte. Anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/ Tag vorgefunden.