Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Signifor sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, welche Erfahrung in der Therapie dieser Krankheitsbilder besitzen.
Zur Therapie des Morbus Cushing steht Pasireotid sowohl als Signifor® für die zweimal tägliche subkutane Applikation (in Einzeldosen von 300-900 µg) als auch als Signifor LAR für die einmal monatliche intramuskuläre Anwendung (in Dosen von 10-40 mg) zur Verfügung. Daten zu einem Wechsel zwischen den beiden Darreichungsformen liegen nicht vor. Wird die Therapie von Pasireotid s.c. auf Pasireotid i.m. (oder umgekehrt) umgestellt, so sollte der Patient in den ersten 2-3 Monaten besonders sorgfältig bezüglich seines Ansprechens auf die Therapie sowie bezüglich einer möglichen Verschlechterung des Glucosestoffwechsels überwacht werden.
Hypocortisolismus
Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Sekretion von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Symptomen Schwäche, Ermüdung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis hin zur akuten Nebennierenrindeninsuffizienz. In den Studien bei Morbus Cushing wurden Fälle eines Hypocortisolismus insbesondere während der ersten beiden Behandlungsmonate berichtet. Die Patienten sollten daher regelmässig überwacht und über mögliche Symptome eines Hypocortisolismus informiert werden. Falls sich ein Hypocortisolismus manifestiert, kann eine Dosisreduktion bzw. ein Unterbruch oder Abbruch der Therapie mit Signifor LAR und/oder eine temporäre Glukokortikoid-Substitution oder erforderlich sein.
Glukosemetabolismus
Unter Behandlung mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Erhöhter Nüchternblutzucker, Hyperglykämien und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien sowohl bei Morbus Cushing als auch bei Akromegalie beobachtet, und bei bis zu 5% der Patienten wurde die Studie aus diesem Grund abgebrochen. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnlichem Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage oder manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glucosedysregulation ausgeprägter. Ein Anstieg von Nüchternglukose und HbA1c wurde dabei insbesondere während der ersten Behandlungsmonate beobachtet, danach kam es zu keinem weiteren Anstieg.
Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten 2-3 Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten vier bis sechs Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen.
Nach Absetzen von Pasireotid sinken Nüchternglukose und HbA1c üblicherweise ab, können jedoch gegenüber den Ausgangswerten erhöht bleiben. Der Nüchternblutzucker sollte daher bis drei Wochen, das HbA1c bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die prompte Einleitung oder Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneter medizinischer Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Pasireotid-Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden.
Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z.B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert durch HbA1c-Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) sollten Überwachung und Management des Diabetes vor und während der Behandlung mit Signifor LAR intensiviert werden.
In den beiden pivotalen Studien bei Akromegalie waren Frequenz und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit einer Hyperglykämie unter intramuskulär verabreichtem Pasireotid höher als unter dem aktiven Komparator. Akromegaliepatienten, die eine Hyperglykämie entwickelten, schienen im Allgemeinen auf eine antidiabetische Therapie anzusprechen.
Leberfunktionstests
Unter Behandlung mit Pasireotid werden häufig vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen beobachtet. In einigen Fällen wurde eine gleichzeitige Erhöhung der ALT auf mehr als 3x ULN (Upper Limit Normal = obere Grenze des Normbereichs) und der Bilirubin-Werte auf mehr als 2x ULN beobachtet.
Eine Kontrolle der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR, nach den ersten 2-3 Behandlungswochen und anschliessend monatlich während 3 Behandlungsmonaten empfohlen. Danach sollte die Leberfunktion jeweils dann überprüft werden, wenn dies klinisch erforderlich scheint.
Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten diese durch eine zweite Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei diesen Patienten sollte – ggf. auch nach Absetzen von Signifor LAR – die Leberfunktion häufig kontrolliert werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor LAR abgebrochen werden:
bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
bei anhaltender Erhöhung von AST oder ALT auf ≥5x ULN
bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
Die Behandlung sollte nicht wiederaufgenommen werden, wenn der Verdacht besteht, dass die Leberfunktionsstörungen mit Signifor LAR in Zusammenhang stehen.
Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase
Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor LAR und anschliessend in 6-12monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor LAR behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend gängiger klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor LAR berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Unter Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für eine Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II-Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Arzneimitteln wie Betablockern, Kalziumkanalblockern oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können erforderlich sein.
In zwei Studien an gesunden Probanden zeigte sich unter Pasireotid eine Verlängerung des QT-Intervalls im EKG (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei 2 von 201 Patienten wurde eine QTcF von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch, traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenzen. Torsade de pointes wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien an Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie.
Die Phase-III-Studien bei Akromegaliepatienten wiesen zwischen Signifor LAR und den Somatostatin-Analoga, die als aktive Komparatoren eingesetzt wurden, keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich einer QT-Verlängerung auf. Alle QT-bezogenen Ereignisse waren ohne therapeutische Intervention spontan reversibel.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:
kongenitalem Long-QT-Syndrom
klinisch relevanter Herzerkrankung, wie kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch relevanter Bradykardie
-Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Substanzen anwenden, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen
-Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
Vor Beginn der Behandlung mit Signifor LAR wird empfohlen, ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. 21 Tage nach Therapiebeginn und immer, wenn es klinisch angebracht ist, ist eine Überwachung hinsichtlich eines möglichen Einflusses auf das QTc-Intervall ratsam.
Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Behandlung mit Signifor LAR korrigiert werden, und die Kalium- und Magnesiumspiegel sollten während der Therapie regelmässig überwacht werden.
Hypophysenhormone
Nach transsphenoidalen Operationen und vor allem nach einer Strahlentherapie der Hypophyse kommt es häufig zu einem Mangel hypophysärer Hormone. Entsprechend vorbehandelte Patienten mit Morbus Cushing oder Akromegalie können daher einen Mangel eines oder mehrerer Hypophysenhormone aufweisen. Da die pharmakologischen Effekte von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitieren, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH und GH/IGF-1 nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, ACTH, GH/IGF-1) vor Beginn sowie regelmässig während der Behandlung mit Signifor LAR, wie klinisch angemessen, überwacht werden.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fertilität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Der Effekt von Pasireotid auf die Fertilität beim Menschen ist unbekannt. Bei der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter sollte jedoch berücksichtigt werden, dass die weibliche Fertilität reduziert sein könnte.
Anderseits kann die durch die Therapie erreichte Reduktion bzw. Normalisierung des Serumcortisolspiegels bzw. des GH («Growth hormone»)-Spiegels und der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration möglicherweise zu einer Verbesserung der Fertilität führen.
Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.