Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil ist bei der Behandlung der Indikationen Morbus Cushing und Akromegalie weitgehend ähnlich und ausserdem jenem unter subkutan appliziertem Pasireotid vergleichbar.
Die nachfolgend genannten unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien mit Pasireotid gemeldet und sind unter der entsprechenden MedDRA-Organklasse gemäss folgenden Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Akromegalie
Die Sicherheitsbeurteilung basiert auf 491 Akromegaliepatienten, die Pasireotid in Studien der Phase I bis III erhielten (419 Patienten erhielten Signifor LAR und 72 Signifor s.c.).
Die Sicherheit von Signifor LAR bei Patienten mit aktiver Akromegalie wurde in zwei verblindeten, aktiv kontrollierten Studien untersucht. In der Studie an Patienten, die vorher nicht medikamentös behandelt wurden und bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen war oder nicht in Frage kam, waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in den Signifor LAR- und Sandostatin LAR-Armen gemeldet wurden, Diarrhoe (33.1% versus 40.6%), Cholelithiasis (30.9% vs. 36.7%), Hyperglykämie (28.1% vs. 7.2%) und Diabetes mellitus (19.7% vs. 3.9%). Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 gemäss der allgemeinen Toxizitätskriterien (CTC, Common Toxicity Criteria), die bei mehr als 2% der Patienten im Signifor LAR- oder Sandostatin LAR-Arm gemeldet wurden, waren Diabetes mellitus (4.5% vs. 0%), Diarrhoe (0.6% vs. 2.8%) und Hyperglykämie (2.2% vs. 0.6%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 3% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
In der Studie an Patienten, bei denen durch eine Therapie mit Somatostatin-Analoga der ersten Generation keine biochemische Kontrolle (GH ≤2.5 Mikrogramm/l und normalisiertes IGF-1) erreicht worden war (bezeichnet als "unzureichend kontrollierte Patienten"), waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Signifor LAR 40 mg, 60 mg und dem aktiven Komparator beobachtet wurden, Hyperglykämie (33.3%, 29.0% bzw. 6.1%), Diabetes mellitus (19.0%, 25.8% bzw. 4.5%) und Diarrhoe (11.1%, 19.4% bzw. 1.5%). Unerwünschte Wirkungen vom CTC-Grad 3 oder 4, die bei mehr als 2% der Patienten in der Gruppe mit Signifor LAR 40 mg, 60 mg oder in der aktiven Kontrollgruppe gemeldet wurden, waren Hyperglykämie (11.1%, 8.1% bzw. 0%), Diabetes mellitus (0%, 3.2% bzw. 0%) und abdominale Schmerzen (1.6%, 0%, 0%). Störungen des Glukosestoffwechsels führten bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
Erkrankungen des Bluts und Lymphsystems*
Häufig: Anämie
Endokrine Erkrankungen
Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz**, Cortisol im Serum reduziert
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämie (28-33%, Diabetes mellitus (19-26%)
Häufig: beeinträchtigte Glukosetoleranz, erhöhtes HbA1c, verminderter Appetit, Blutglukose erhöht
Nicht bekannt: Ketoazidose
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
Herzerkrankungen
Häufig: Sinusbradykardie***; QT-Verlängerung
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (11-33%), Bauchschmerzen (5-13%)
Häufig: Flatulenz, Übelkeit, Erbrechen, Lipase erhöht, Serumamylase erhöht
Nicht bekannt: Steatorrhoe, Stuhlverfärbung
Leber- und Galleerkrankungen ****
Sehr häufig: Cholelithiasis (10-31%)
Häufig: Cholezystitis, Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Alopezie (2-16%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerzen, Induration, Beschwerden, Hämatom, Pruritus, Schwellung), Müdigkeit
* Über verlängerter Prothrombinzeit wurde mit Signifor bei Morbus-Cushing Patienten berichtet; keine Ereignisse wurden in den Akromegalie Studien durch die Investigators in Zusammenhangt mit der Behandlung mit Signifor LAR gestellt.
**Nebennierenrinden-Insuffizienz schliesst Hypokortisolismus ein
***Sinusbradykardie schliesst Bradykardie ein
**** Über Cholestase wurde mit Signifor in Morbus-Cushing Patienten, jedoch nicht in der Akromegalie-Studie mit Signifor LAR berichtet.
Morbus Cushing
Die nachstehend berichteten Sicherheitsdaten basieren auf einer klinischen Phase III-Studie an n=150 Patienten mit Morbus Cushing, die Anfangsdosen von 10 mg oder 30 mg Signifor LAR erhielten, mit der Möglichkeit zur Auftitration bis zu einer Maximaldosis von 40 mg alle 28 Tage. Die mediane Dauer der Exposition betrug 14.8 Monate (Range 0.9 bis 42.5 Monate) für mit der empfohlenen Anfangsdosis von 10 mg Signifor LAR behandelte Patienten und 12.5 Monate (Range 0.9 bis 45.8 Monate) für mit der Anfangsdosis von 30 mg Signifor LAR behandelte Patienten.
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (≥20%), bei denen ein Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wurde, waren Hyperglykämie, Diarrhoe, Cholelithiasis und Diabetes mellitus. Störungen des Glukosestoffwechsels führten dabei bei knapp 5% der Patienten zu einem vorzeitigen Studienabbruch.
Bei einem Teil der unerwünschten Wirkungen schienen Häufigkeit und Schweregrad in der Gruppe mit der höheren Anfangsdosis von 30 mg höher zu sein.
Erkrankungen des Blutes und Lymphsystems
Häufig: Anämie
Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit
Endokrinologische Erkrankungen
Häufig: Nebennierenrinden-Insuffizienz
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperglykämie (47%, Diabetes mellitus (21%)
Häufig: reduzierter Appetit, Erhöhung des HbA1c, eingeschränkte Glukosetoleranz
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel
Herzerkrankungen
Häufig: (Sinus-)Bradykardie
Gelegentlich: QT-Verlängerung
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Diarrhoe (32%), Übelkeit (15%), Bauchschmerzen (14%)
Häufig: Erbrechen, Erhöhung der Lipase
Gelegentlich: Erhöhung der Amylase
Nicht bekannt: Steatorrhoe, Stuhlverfärbung
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Cholelithiasis (31%)
Häufig: Erhöhung von Gamma-GT, ALT oder AST; Cholestase, (akute oder chronische) Cholezystitis
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (14%)
Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B. Schmerzen)
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.