Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AF03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige antithrombotische Substanzen
Wirkungsmechanismus
Edoxaban ist ein hochselektiver, direkter und reversibler Inhibitor von Faktor Xa, einer Serinprotease der gemeinsamen Endstrecke der Koagulationskaskade. Edoxaban hemmt den freien Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Die Inhibition von Faktor Xa in der Gerinnungskaskade führt zur verminderten Bildung von Thrombin, zur Verlängerung der Gerinnungszeit und zur Senkung des Risikos einer Thrombusbildung.
Pharmakodynamik
Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Edoxaban treten bereits zum Zeitpunkt der maximalen Edoxaban-Exposition (Cmax), d.h. innerhalb von 1 - 2 Stunden nach Applikation der ersten Dosis, ein. Die mittels Anti-Faktor Xa-Test gemessenen pharmakodynamischen Wirkungen sind vorhersagbar und korrelieren mit Dosis und Konzentration von Edoxaban.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
PT, INR, aPTT und Anti-Faktor Xa korrelieren linear mit der Edoxaban-Konzentration bei Erwachsenen. Eine lineare Korrelation wurde auch zwischen der Anti-FXa-Aktivität und den Plasmakonzentrationen von Edoxaban bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum 18. Lebensjahr beobachtet. Insgesamt waren die PK-PD-Beziehungen zwischen pädiatrischen Patienten im Alter von Geburt bis 18 Jahren und erwachsenen VTE-Patienten ähnlich.
Klinische Wirksamkeit
Prophylaxe von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern
In der pivotalen Studie ENGAGE AF-TIMI 48 wurden Patienten mit einem mittleren CHADS2-Wert von 2.8 aufgenommen und in die Behandlungsgruppen Edoxaban oder Warfarin randomisiert. Die Edoxaban-Dosis wurde halbiert, wenn einer oder mehrere der folgenden klinischen Faktoren vorlagen: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), niedriges Körpergewicht (≤60 kg) oder gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren (Verapamil, Chinidin, Dronedaron).
Die mediane Expositionsdauer unter Edoxaban betrug 2.5 Jahre. Die mediane Follow-up-Dauer lag bei 2.8 Jahren. In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeit im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 68.4%.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt waren Schlaganfall und systemische embolische Ereignisse (SEE) kombiniert (Tabelle 1).
Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48, Per-Protokoll (PP) - Gesamtstudiendauer

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Ereignisse, PP = Per-Protokoll, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, SEE = Systemisches embolisches Ereignis.
a Ein Patient kann in mehreren Zeilen dargestellt sein.
b Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition nach Patientenjahren.
c Der zweiseitige p-Wert basiert auf dem Nicht-Unterlegenheitsbereich von 1.38.
In Subgruppenanalysen bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm, die (aufgrund eines Körpergewichts ≤60 kg, mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Inhibitoren) die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, lag die Ereignisrate für den primären Endpunkt bei 2.2% pro Jahr. Im Vergleich dazu betrug die Ereignisrate für die entsprechenden Patienten unter reduzierter Dosis im Warfarin-Arm 2.66% pro Jahr. Verglichen mit den Patienten unter Warfarin betrug die Hazard Ratio (HR) bei Patienten unter Edoxaban 30 mg (reduzierte Dosis bei Patienten im 60 mg-Behandlungsarm) 0.86 (95% KI: 0.66 – 1.13).
Tabelle 2a: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Ischämischer Schlaganfall

Tabelle 2b: Wirksamkeitsergebnisse der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 in Abhängigkeit der Nierenfunktion, Hämorrhagischer Schlaganfall.

Die Wirksamkeitsdaten für die zuvor festgelegten wichtigsten Subgruppen (ggf. mit entsprechender Dosisreduktion), u.a. Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Nierenfunktion, Schlaganfall oder TIA in der Anamnese, Diabetes oder Komedikation mit P-gp Inhibitoren standen generell im Einklang mit den Ergebnissen für den primären Wirksamkeitsendpunkt für die im Rahmen der Studie untersuchte Gesamtpopulation.
Bei den vordefinierten kombinierten Endpunkten ergab sich im Vergleich zwischen den Behandlungsgruppen Edoxaban 60 mg und Warfarin für die Schlaganfall-, SEE- und kardiovaskulär (KV) bedingte Sterblichkeit eine HR von 0.87 (99% KI: 0.76 – 0.99), für MACE eine HR von 0.89 (99% KI: 0.78 – 1.00) und für Schlaganfall, SEE und Gesamtsterblichkeit eine HR von 0.90 (99% KI: 0.80 – 1.01).
Edoxaban führte im Vergleich zu Warfarin zu einer niedrigeren Rate kardiovaskulärer Todesfälle [HR (95% KI): 0.86 (0.77 – 0.97)].
Sicherheit bei Patienten mit NVAF in ENGAGE AF-TIMI 48
Primärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen. Sekundärer Sicherheitsendpunkt waren schwere Blutungen oder klinisch relevante nicht schwere (CRNM) Blutungen.
In Tabelle 3 sind die Blutungsereignisse in der Behandlungsphase zusammengefasst. Bei Patienten unter Edoxaban 60 mg kam es im Vergleich zu Warfarin über alle Blutungskategorien hinweg (schwere Blutung, CRNM und jegliche bestätigte Blutung) zu signifikant weniger Blutungsereignissen (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Blutungsereignisse in der Studie ENGAGE AF-TIMI 48 – Sicherheitsanalyse Behandlungsphase

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio gegenüber Warfarin, KI = Konfidenzintervall, n = Anzahl der Patienten mit Ereignissen, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation.
a Die Ereignisrate (%/Jahr) errechnet sich aus der Anzahl der Ereignisse geteilt durch die Exposition in Patientenjahren.
b Intrakranielle Blutung umfasst primären hämorrhagischen Schlaganfall, Subarachnoidalblutung, Epi-/Subduralblutung und ischämischen Schlaganfall mit schwerer hämorrhagischer Konversion. Alle auf den elektronischen Prüfbögen berichteten und von den Experten bestätigten intrakraniellen Blutungsereignisse sind erfasst.
c «Jegliche bestätigte Blutung» umfasst all jene Blutungen, die vom Experten als klinisch manifest eingestuft wurden.
Hinweis: Ein Patient kann in mehreren Teilkategorien erfasst sein, wenn bei ihm/ihr ein Ereignis dieser Kategorien eingetreten ist. Das erste Ereignis jeder Kategorie fliesst in die Analyse ein.
In Subgruppenanalysen bei Patienten in der 60mg-Behandlungsgruppe, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat pro Jahr bei 3.05% der Patienten unter 30 mg Edoxaban und bei 4.85% der Patienten unter Warfarin ein schweres Blutungsereignis auf [HR (95% KI): 0.63 (0.50 – 0.81)].
Patienten, bei welchen eine Kardioversion geplant ist
Es wurde eine multizentrische, prospektive, randomisierte, offene Studie mit verblindeter Endpunktbewertung (ENSURE-AF) an n=2149 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (mit und ohne Vorbehandlung mit oralen Antikoagulantien), bei denen eine Kardioversion geplant war, durchgeführt, um Edoxaban (n=1067) mit Enoxaparin/Warfarin (n=1082) (1:1 randomisiert) zu vergleichen. Entsprechend der Kriterien in Studie ENGAGE AF-TIMI 48 (siehe oben) wurde ggf. eine reduzierte Dosis von 30 mg einmal täglich appliziert. Es wurde eine TEE-geleitete (innerhalb von 3 Tagen nach Einleitung der Antikoagulantientherapie) oder konventionelle Kardioversion (nach mindestens 21 Tagen Vorbehandlung) eingesetzt. Nach erfolgter Kardioversion wurden die Patienten für 28 Tage weiterbehandelt.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt aus allen Schlaganfällen, systemischen embolischen Ereignissen, Myokardinfarkten und kardiovaskulärer Mortalität. Insgesamt traten in der ITT-Population 5 (0.5%) Ereignisse bei Patienten in der Edoxaban-Gruppe und 11 (1.0%) Ereignisse in der Warfarin-Gruppe auf, entsprechend einer Odds Ratio von 0.46 (95%-KI 0.12 – 1.43).
Der primäre Sicherheitsendpunkt setzte sich aus schweren und CRNM-Blutungsereignissen zusammen. Insgesamt traten in der Edoxaban-Gruppe 16 (1.5%) Ereignisse, in der Warfarin-Gruppe 11 (1.0%) Ereignisse auf, entsprechend einer Odds Ratio von 1.48 (95%-KI 0.64 – 3.55).
Behandlung von VTE und Prophylaxe von rezidivierender TVT und LE
In der pivotalen Studie Hokusai-VTE erhielten 8'292 randomisierte Patienten eine Initialtherapie mit Heparin (Enoxaparin oder unfraktioniertes Heparin) gefolgt von Edoxaban 60 mg einmal täglich oder dem Komparator. Im Kontrollarm erhielten die Patienten eine Initialtherapie mit Heparin und gleichzeitig Warfarin, titriert auf einen INR-Zielwert von 2.0 bis 3.0, und anschliessend ausschliesslich Warfarin. Die Behandlungsdauer betrug 3-12 Monate und wurde vom Prüfer je nach den klinischen Merkmalen des Patienten festgelegt.
Hämodynamisch instabile Patienten und Patienten, die durch Thrombektomie oder thrombolytische Interventionen behandelt worden waren, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Die Behandlungsdauer betrug bei 91.6% der Patienten unter Edoxaban und bei 91.4% unter Warfarin mindestens 3 Monate, bei 86.1% unter Edoxaban und bei 85.6% unter Warfarin mindestens 6 Monate sowie bei 40.5% unter Edoxaban und bei 40.4% unter Warfarin 12 Monate.
In der Warfarin-Gruppe betrug die mediane Zeitdauer im therapeutischen Bereich (INR 2.0 – 3.0) 63.5%.
Bei Patienten mit einem oder mehreren der folgenden klinischen Faktoren wurde Edoxaban in der reduzierten Dosis von 30 mg einmal täglich angewendet: mittelschwer eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl 30 – 50 ml/min), Körpergewicht ≤60 kg, gleichzeitige Anwendung spezifischer P-gp-Inhibitoren.
In der Studie (Tabelle 4) erwies sich Edoxaban über die Behandlungsdauer + 30 Beobachtungstage in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt, rezidivierenden VTE als dem Warfarin nicht unterlegen.
Tabelle 4: Wirksamkeitsdaten aus der Studie Hokusai-VTE – Per-Protokoll (PP)a-Behandlung + 30 Tageb

Abkürzungen: PP = Per-Protokoll, HR = Hazard Ratio vs. Warfarin; KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der PP-Population, n = Anzahl der Ereignisse
a PP: Alle randomisierten Patienten, die mindestens 1 Dosis des Prüfpräparats erhielten, mit bestätigter TVT- oder LE bei Baseline.
b Behandlung + 30 Tage: Zeit vom Tag der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zur letzten Gabe plus 30 Tage.
c Primärer Wirksamkeitsendpunkt: Symptomatische rezidivierende VTE (d.h. kombinierter Endpunkt bestehend aus TVT, nicht letaler LE und letaler LE).
Von den Patienten, deren Dosis auf 30 mg reduziert wurde (hauptsächlich Patienten mit geringem Körpergewicht und eingeschränkter Nierenfunktion), kam es bei 2.1% der Patienten unter Edoxaban und bei 3.1% unter Warfarin zu rezidivierenden VTE's [HR (95% KI): 0.69 (0.36 – 1.34)].
Der sekundäre kombinierte Endpunkt bestehend aus rezidivierender VTE und Gesamtmortalität trat bei 3.4% der Patienten im Edoxaban-Arm sowie bei 3.9% im Warfarin-Arm auf [HR (95% KI): 0.87 (0.70 – 1.10)].
Sicherheit bei Patienten mit VTE (TVT und LE) in Hokusai-VTE
In Tabelle 5 sind die Blutungsereignisse während der Behandlungsphase zusammengefasst.
Primärer Sicherheitsendpunkt waren klinisch relevante Blutungen (schwere oder klinisch relevante nicht schwere Blutungen). Diese traten unter Edoxaban signifikant seltener auf als unter Warfarin.
Tabelle 5: Blutungsereignisse in der Studie Hokusai-VTE – Sicherheitsanalyse Behandlungsphasea

Abkürzungen: HR = Hazard Ratio vs. Warfarin, KI = Konfidenzintervall, N = Anzahl der Patienten in der Sicherheitspopulation, n = Anzahl der Ereignisse, CRNM = klinische relevante nicht schwere Blutung
a Behandlungsphase: Zeit von der ersten Gabe des Prüfpräparats bis zu letzter Gabe plus 30 Tage.
In Subgruppenanalysen bei Patienten, welche die reduzierte Dosis von 30 mg erhielten, trat bei 7.9% Patienten unter Edoxaban 30 mg und bei 12.8% der Patienten unter Warfarin eine schwere Blutung oder ein CRNM-Ereignis ein [HR (95% KI): 0.62 (0.44 – 0.86)].
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Edoxaban bei Kindern und Jugendlichen bis zum 18. Lebensjahr mit VTE und kardiologischen Erkrankungen mit Risiko eines thrombotischen Ereignisses wurde evaluiert in zwei Phase 3-Studien (Hokusai VTE PEDIATRICS und ENNOBLE-ATE). Die pivotale Studie bei Kindern und Jugendlichen, Hokusai VTE PEDIATRICS wird nachfolgend beschrieben.
In der pivotalen Studie (Hokusai VTE PEDIATRICS), einer Phase 3, offenen, randomisierten, multizentrischen und kontrollierten Studie, wurde die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Edoxaban evaluiert und mit der Antikoagulanzien-Standardtherapie (Standard of care; SOC) verglichen bei Kindern und Jugendlichen bis zum 18. Lebensjahr mit bestätigter VTE (venösen Thromboembolien). Es wurden insgesamt 290 Patienten in der Studie randomisiert: 147 in die Edoxaban-Gruppe und 143 in die SOC-Gruppe, von denen 286 der Patienten mindestens eine Dosis der Studienarzneimittel nahmen; 145 Patienten in der Edoxaban-Gruppe und 141 Patienten in der SOC-Gruppe.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der kombinierte Endpunkt aus symptomatischer, rezidivierender, venöser thromboembolischer Erkrankung, Tod infolge einer VTE und keiner Veränderung oder Ausweitung der thrombotischen Belastung während der ersten 3 Monate (die geplante Behandlungsdauer betrug 6 bis 12 Wochen bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zum Alter von weniger als 6 Monaten).
Das Risikoverhältnis (Hazard Ratio, HR) der Edoxaban-Gruppe versus der SOC-Gruppe war 1.01 (95% KI: 0.594 bis 1.719). Die obere Grenze des 95% KI (1.719) überschritt die vordefinierte Nicht-Unterlegenheitsmarge von 1.5, weshalb die Nicht-Unterlegenheit von Edoxaban versus SOC nicht bestätigt wurde (siehe Tabelle 6).
Tabelle 6: Beurteilter kombinierter primärer Wirksamkeitsendpunkt – Hauptbehandlungszeitraum (mITT Analyse-Set)

KI = Konfidenzintervall; TVT = Tiefe Venenthrombose; mITT = Modified Intent-to-Treat; LE = Lungenembolie; SOC = standard of care; VTE = venöse Thromboembolie.
a Edoxaban - SOC Hazard Ratio
Hinweis: Der beurteilte, kombinierte primäre Wirksamkeitsendpunkt umfasst symptomatische, rezidivierende VTE, Tod infolge einer VTE und keine Veränderung oder Ausweitung der Thromboselast auf der Grundlage der Bildgebung.
Hinweis: Der Hauptbehandlungszeitraum ist definiert als von der Randomisierung bis zur Visite im Monat 3 + 3 Tage.
Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus schweren und CRNM Blutungsereignissen, die während des Hauptbehandlungszeitraums (3 Monate + 3 Tage) auftraten.
Die Sicherheitsergebnisse waren zwischen der Edoxaban- und der SOC-Gruppe vergleichbar. Insgesamt traten bei 3 (2.1 %) Patienten in der Edoxaban-Gruppe und bei 5 (3.5 %) Patienten in der SOC-Gruppe während des Hauptbehandlungszeitraums und der Nachbeobachtungsphase mindestens 1 bestätigtes schwerwiegendes und CRNM-Blutungsereignis auf [HR (95 % KI): 0.60 (0.139, 2.597)].