Zusammensetzung

Wirkstoffe
Posaconazol.
Hilfsstoffe
Betadexi aether sulfobutylicus natricus (SBECD), Dinatrii edetas, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
Jede Durchstechflasche enthält 462mg (20mmol) Natrium und 6680mg Cyclodextrin als SBECD.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab 2 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoetischer Stammzelltransplantate).
Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Patienten ab 2 Jahren:
·Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;
·Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;
·Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.
Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder mit supportiven Behandlungsmassnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.
Übliche Dosierung
Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
Erwachsene:
Tag 1: zweimal täglich 300mg
ab Tag 2: einmal täglich 300mg
Kinder von 2 bis <12 Jahren:
Tag 1: zweimal täglich 6mg/kg
ab Tag 2: einmal täglich 6mg/kg
bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
Jugendliche von 12 bis <18 Jahren:
Tag 1: zweimal täglich 4,5mg/kg
ab Tag 2: einmal täglich 4,5mg/kg
bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
Die Dosis kann nach klinischer Beurteilung bis auf 6mg/kg gesteigert werden.
Therapiedauer:
Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) wird die Prophylaxe mit Noxafil einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl auf über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.
Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie
Erwachsene:
Tag 1: zweimal täglich 300mg
ab Tag 2: einmal täglich 300mg
Kinder von 2 bis <12 Jahren:
Tag 1: zweimal täglich 6mg/kg
ab Tag 2: einmal täglich 6mg/kg
bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
Jugendliche von 12 bis <18 Jahren:
Tag 1: zweimal täglich 4,5mg/kg
ab Tag 2: einmal täglich 4,5mg/kg
bis zu einer maximalen Einzeldosis von 300mg
Die Dosis kann nach klinischer Beurteilung bis auf 6mg/kg gesteigert werden.
Therapiedauer:
Die Therapiedauer richtet sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen.
Art der Anwendung
Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung muss vor Verabreichung verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
Noxafil darf nicht als Bolusinjektion verabreicht werden.
Noxafil sollte über einen zentralvenösen Zugang (zentralvenöser Katheter oder peripher eingeführter zentralvenöser Katheter [PICC]) verabreicht werden. Die Infusionsdauer sollte mindestens 90 Minuten betragen.
Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter durchgeführt werden. In diesem Fall sollte die Infusionsdauer ca. 30 Minuten betragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Zur Gewährleistung möglichst optimaler Posaconazol-Konzentrationen wird bei einer Prophylaxedauer von mehr als 7 Tagen sowie bei der Behandlung invasiver Pilzinfektionen ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Posaconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei grundsätzlich bei mindestens 500ng/ml liegen (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»). Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen. Für die Therapie manifester invasiver Pilzinfektionen werden teilweise Posaconazol-Konzentrationen von mindestens 1250ng/ml empfohlen.
Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften ist eine erste Bestimmung der Posaconazol-Konzentration nach etwa 1 Woche empfehlenswert. Weitere Kontrollen sollten in etwa 14-tägigen Intervallen erfolgen, ggf. (z.B. bei entsprechenden Komedikationen, schwerer Niereninsuffizienz oder Diarrhoe) auch häufiger.
Bei Erwachsenen wird bei Unterschreiten einer Posaconazol-Konzentration von 500ng/ml eine Dosiserhöhung um 100mg/Tag empfohlen. Im Falle deutlich erhöhter Posaconazol-Spiegel bzw. intolerabler unerwünschter Wirkungen sollte die Dosis auf 200mg/Tag reduziert werden.
Noxafil steht auch als magensaftresistente Tablette sowie als Suspension zum Einnehmen zur Verfügung. Die verschiedenen Darreichungsformen sind jedoch nicht austauschbar, da Dosierung bzw. Art der Anwendung sich unterscheiden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder <2 Jahre
Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol wurden bei Kindern unter 2 Jahren nicht systematisch untersucht.
Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sollte daher, auch unter Berücksichtigung der präklinischen Befunde (siehe «Präklinische Daten»), bei Kindern unter 2 Jahren nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <50ml/min), die Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erhalten, ist eine Akkumulation des intravenösen Vehikels Sulfobutylether-beta-cyclodextrin Natrium (SBECD) zu erwarten (siehe «Pharmakokinetik»). Diese Patienten sollten vorzugsweise mit oralem Posaconazol (Noxafil Tabletten) behandelt werden, es sei denn, dass die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung die intravenöse Gabe rechtfertigt. Die Serumkreatininwerte sollten bei diesen Patienten engmaschig überwacht und im Falle einer Verschlechterung eine Umstellung auf Noxafil magensaftresistente Tabletten (oder Suspension zum Einnehmen) in Betracht gezogen werden. Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig auf mykotische Durchbruchinfektionen überwacht werden.
Bei leichter Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit abnehmender Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz sollte daher nur unter engmaschiger Kontrolle der Posaconazol-Konzentrationen erfolgen.
Körpergewicht
Bei erwachsenen Patienten mit einem Körpergewicht unter 60kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.
Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Kontraindikationen

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Beispiele für Arzneimittel, bei denen die gleichzeitige Anwendung mit Noxafil aus diesem Grund kontraindiziert ist, sind nachstehend aufgeführt. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit (siehe auch «Interaktionen»): Pimozid, Halofantrin oder Chinidin.
Gleichzeitige Anwendung von Ergotalkaloiden (siehe «Interaktionen»).
Gleichzeitige Anwendung der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Elektrolytstörungen
Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse bei Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.
QTc-Verlängerung
Eine Thorough QT-Studie wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Posaconazol beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Noxafil wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.
Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie
·angeborener oder erworbener QTc-Verlängerung
·Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
·Sinusbradykardie
·bestehenden symptomatischen Arrhythmien
·Hypokaliämie.
Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Hepatotoxizität
Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen auch ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet.
Überwachung der Leberfunktion
Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Noxafil zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberenzymen und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Noxafil ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Leberfunktionsstörung hindeutet.
Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertszeit zu einer erhöhten Exposition führen.
Überempfindlichkeit
Es liegen keine Informationen zu eventuellen Kreuzallergien von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Noxafil an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.
Relevante Interaktionen
Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration erheblich reduziert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).
Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Noxafil, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).
CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide und Venetoclax.
Sonstige Warnhinweise
Über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura wurde berichtet, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung oder Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten.
Plasma-Exposition unter den verschiedenen Darreichungsformen: Es ist zu beachten, dass mit der intravenösen Noxafil Lösung deutlich höhere Posaconazol-Konzentrationen erreicht werden als bei Applikation von Noxafil Suspension zum Einnehmen. In Einzelfällen können dabei sehr hohe Konzentrationen erreicht werden. Für Posaconazol-Konzentrationen >4000ng/ml liegen bisher nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass eine potentielle Toxizität nicht ausgeschlossen werden kann.
Hilfsstoffe
Natrium: Dieses Arzneimittel enthält 462mg (20mmol) Natrium pro Durchstechflasche entsprechend 23% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 46% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung. Noxafil gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten, die eine kontrollierte Natriumdiät einhalten, berücksichtigt werden.
Cyclodextrin (als Betadex Sulfobutylether Natrium): Dieses Arzneimittel enthält 6680mg Cyclodextrin pro Durchstechflasche.

Interaktionen

Sofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der Suspension zum Einnehmen oder einer frühen Tablettenformulierung gewonnen. Alle Arzneimittelinteraktionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen werden auch als relevant für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erachtet, sofern sie nicht die Absorption von Posaconazol (via Magen-pH und -motilität) betreffen.
Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der intravenösen Lösung besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der Suspension zum Einnehmen beobachtet wurde.
Nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol können auch Interaktionen durch die Verdrängung von Posaconazol oder anderen hoch an Plasmaproteine gebundene Substanzen aus der Bindung nicht ausgeschlossen werden.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol
Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.
Rifabutin (300mg einmal täglich) reduzierte Cmax (maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
Efavirenz: Efavirenz (400mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
Phenytoin (200mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2x täglich 700mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen (1x täglich 200mg am 1. Tag, 2x täglich 200mg am 2. Tag und dann 2x täglich 400mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
Die Posaconazol Plasmakonzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert.
Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zeitgleich mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.
Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:
Chinidin, Halofantrin und Pimozid: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.
Ergotalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert.
HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.
Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:
Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.
Rifabutin: Nach oraler Gabe erhöhte Posaconazol Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds sowie unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Rifabutin zu rechnen.
Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden sollten und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:
Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel während der gleichzeitigen Anwendung sowie beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (400mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.
Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung, bei einem Wechsel der Darreichungsform sowie beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1,5 bzw. 2,5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen.
Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol Suspension zum Einnehmen 400mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol wird für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), eine Dosisanpassung empfohlen.
Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.
pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinkonzentrationen assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen. Die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung, bei einem Wechsel der Darreichungsform oder beim Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind bei allen pGp-Substraten mit engem therapeutischem Index zu beachten.
Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).
Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.
Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax (einem CYP3A4-Substrat) mit Posaconazol erhöht Cmax und AUC0-INF von Venetoclax, wodurch dessen Toxizität verstärkt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukaemie (CLL) ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol zu Beginn der Therapie mit Venetoclax und während der Aufdosierung kontraindiziert. In den übrigen Fällen ist eine Anpassung der Venetoclax-Dosis erforderlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Noxafil eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Noxafil sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Stillzeit
Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Posaconazol wird in die Milch von laktierenden Tiere ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigte Posaconazol keine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen geordnet nach Organklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oral oder intravenös verabreichtem Posaconazol beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Neutropenie.
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie, Milzinfarkt.
Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Endokrine Erkrankungen
Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.
Unbekannt: Pseudoaldosteronismus.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).
Gelegentlich: Hyperglykämie, Hypoglykämie, Überwässerung.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: abnorme Träume.
Selten: Depression, Psychose.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Schwindel, Parästhesien.
Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlafstörungen, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.
Selten: Enzephalopathie, Synkope.
Augenerkrankungen
Gelegentlich: Verschwommensehen, verminderte Sehschärfe.
Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: vermindertes Hörvermögen.
Herzerkrankungen
Häufig: abnormes EKG, QTc/QT-Verlängerung.
Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen.
Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.
Gefässerkrankungen
Häufig: Blutdruckanstieg.
Gelegentlich: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Thrombophlebitis, tiefe Venenthrombose, Vaskulitis.
Selten: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus, Tachypnoe.
Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Obstipation, Flatulenz, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, anorektale Beschwerden, Mundulzera, Enteritis, Pankreatitis, Mundödem.
Selten: gastrointestinale Blutungen, Ileus.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).
Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.
Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.
Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.
Gelegentlich: Dermatitis, Alopezie, Erythem, Petechien, Hautläsionen.
Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, muskulo-skelettale Schmerzen, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte.
Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Menstruationsstörungen.
Selten: Schmerzen in den Brüsten.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.
Gelegentlich: Mucositis, Thoraxbeschwerden, Ödeme, Schmerzen an der Infusionsstelle, Thrombose an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Schwellung an der Infusionsstelle, Phlebitis an der Infusionsstelle, Schwächegefühl, Schmerzen.
Die Sicherheit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in der unter «Dosierung/Anwendung» beschriebenen Dosierung wurde an insgesamt 268 Patienten mit AML, MDS oder Zustand nach HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) bzw. mit einem Risiko für GvHD untersucht. Die mediane Therapiedauer mit intravenösem Posaconazol lag bei 9 Tagen, wobei ggf. anschliessend eine Umstellung auf orales Posaconazol erfolgte. Da unter der Infusionslösung höhere Plasmakonzentrationen erreicht werden als unter oraler Gabe von Posaconazol, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen unter der Anwendung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit höherer Inzidenz auftreten können.
Die unter der intravenösen Therapie am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe (32%), Hypokaliämie (22%), Pyrexie (21%) und Übelkeit (19%).
In den ersten Studien an Probanden wurde die einmalige Verabreichung von Posaconazol als Infusion während 30 Minuten über einen peripheren Venenkatheter gut vertragen. Mehrfachdosen von Posaconazol verabreicht über einen peripheren Venenkatheter waren jedoch mit Thrombophlebitis assoziiert (Inzidenz von 60%).
Sicherheit von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten:
Die Sicherheit von Posaconazol wurde an 115 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren mit bestehender oder erwarteter Neutropenie untersucht, bei welchen eine Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen indiziert war. Die Patienten erhielten in drei Dosiskohorten 3,5mg/kg, 4,5mg/kg oder 6mg/kg Posaconazol pro Tag.
Die berichteten unerwünschten Wirkungen waren mit dem Sicherheitsprofil von Posaconazol bei Erwachsenen vergleichbar und entsprachen im Allgemeinen solchen, wie sie in einer pädiatrischen onkologischen Population zu erwarten sind.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die orales Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200mg Posaconazol einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beschrieben.
Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Ggf. können supportive Massnahmen in Erwägung gezogen werden. Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J02AC04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate
Wirkungsmechanismus
Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.
Pharmakodynamik
Mikrobiologie:
Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.
Zur in vitro-Aktivität von Posaconazol sind die in Tab. 1 aufgeführten Daten verfügbar, die auf zwei Surveillance-Studien basieren, in welchen je >3000 weltweit gewonnene klinische Pilz-Isolate analysiert wurden (Isolate von Hefen und Schimmelpilzen von 2014 und 2015 bzw. Isolate von Schimmelpilzen von 2010-2018). Die klinische Bedeutung dieser in vitro-Daten ist jedoch nicht bekannt.
Tabelle 1: In-vitro-Aktivität von Posaconazol gegenüber Pilz-Species

Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.
Resistenzen:
Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.
PK/PD-Relation:
Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.
Kombinationen mit anderen Antimykotika:
Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder jene der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.
Klinische Wirksamkeit
Die pivotalen Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen wurden mit der Suspension zum Einnehmen durchgeführt. Die Befunde dieser Studien sind nachfolgend beschrieben. Im Anschluss finden sich Angaben zu den Daten, welche mit Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewonnen wurden.
Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.
In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (200mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400mg einmal täglich) oder Itraconazol (200mg zweimal täglich) verglichen.
In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413).
In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren [Posaconazol 49/304 (16%) vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 (22%); p=0,048]. Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung ausschliesslich der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle (p=0,0209) als auch unter Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354).
Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).
Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).
In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).
Invasive Pilzinfektionen
Im Rahmen einer unkontrollierten Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol 800mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt 51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.
Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die entweder eine Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegenüber Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).
Mit dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung gewonnene Daten:
Es wurden insgesamt 279 Patienten in eine offene, nicht-vergleichende Multizenter-Studie zur Untersuchung von pharmakokinetischen Eigenschaften, Sicherheit und Verträglichkeit der Posaconazol Infusionslösung aufgenommen. Eingeschlossen wurden 1) Patienten mit AML oder myelodysplastischem Syndrom (MDS), die kürzlich eine zytotoxische Chemotherapie erhalten und eine klinisch relevante Neutropenie entwickelt hatten oder wo dies erwartet wurde (ca. 70% der Studienpopulation), oder 2) Patienten nach einer HSZT unter immunsuppressiver Therapie zur Prävention oder Behandlung einer Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD; ca. 30% der Studienpopulation). Die Studienpopulation entsprach damit der Population in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen mit der Suspension zum Einnehmen. Die Behandlung erfolgte mit 200mg oder 300mg Posaconazol zweimal täglich an Tag 1 gefolgt von 300mg einmal täglich. Bei Erfüllung bestimmter Kriterien für ein Ansprechen auf die Therapie war eine Umstellung auf eine orale Weiterbehandlung (Noxafil Suspension zum Einnehmen) möglich.
Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 51 Jahren (Bereich 18-82 Jahre), 55% der Patienten waren Männer.
Unter der Dosierung von 300mg/Tag erreichten 94% der Patienten im Steady-State eine Cavg zwischen 500 und 2500ng/ml [Cavg=durchschnittliche Konzentration von Posaconazol im Steady-State berechnet als AUC/Dosierungsintervall (24 Stunden)]. Die durchschnittliche Cavg im Steady State lag bei 1500ng/ml, 92% der Patienten erreichten eine Cavg ≥700ng/ml und 71% eine Cavg ≥1250ng/ml. Nach intravenöser Gabe können Cmax Werte >10'000ng/ml erreicht werden.
Anwendung bei pädiatrischen Patienten
In einer nicht randomisierten, multizentrischen, offenen, sequenziellen Dosis-Eskalations-Studie an n=115 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren wurden Pharmakokinetik (siehe «Pharmakokinetik») und Sicherheit von Posaconazol untersucht. Immungeschwächte pädiatrische Patienten mit bestehender oder erwarteter Neutropenie erhielten Posaconazol 3,5mg/kg, 4,5mg/kg oder 6,0mg/kg täglich (BID an Tag 1) über mindestens 10 und maximal 28 Tage. Alle Patienten erhielten Posaconazol zunächst mindestens 7 Tage lang intravenös, 63 Patienten wurden anschliessend auf eine orale Formulierung von Posaconazol (mit einer nicht zugelassenen Darreichungsform) umgestellt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug insgesamt (intravenös und oral) 20,6 Tage.
Unter der Dosierung von 6mg/kg/Tag erreichten sämtliche Patienten im Steady State eine Cavg >500ng/ml. Die durchschnittliche Cavg lag bei Kindern im Alter von 2-<7 Jahren bei 1300ng/ml, bei älteren Kindern und Jugendlichen bei 1840ng/ml.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280ng/ml (CV (Variationskoeffizient)=74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Steady State-Plasmakonzentrationen wurden mit dem zugelassenen Dosierungsschema (d.h. 300mg einmal täglich mit zweimal täglicher Anfangsdosis an Tag 1) am Tag 6 erreicht.
Distribution
Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.
Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat Posaconazol ein Verteilungsvolumen von 261 Litern, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.
Metabolismus
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die meisten zirkulierenden Metaboliten sind Glukuronidkonjugate von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
Elimination
Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/h langsam eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung mehrerer Dosen von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Patienten wurden in 2 Altersgruppen eingeschlossen und erhielten bis zu 6mg/kg (maximal 300mg) einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1) Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Tabelle 2: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter (% geometrischer VK) im Steady State nach mehrfacher Gabe von 6mg/kg Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten mit Neutropenie oder erwarteter Neutropenie

Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell, das die Pharmakokinetik von Posaconazol bewertet und die Exposition bei pädiatrischen Patienten vorhersagt, wird das Expositionsziel für die Posaconazol-Durchschnittskonzentration (Cavg) im Steady State von ≥500 ng/ml und <2500 ng/mL bei ungefähr 90% der Patienten mit der empfohlenen Dosis Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erreicht.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Posaconazol bei pädiatrischen Patienten legt nahe, dass Alter, Geschlecht, Nierenfunktionsstörung und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Posaconazol haben.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden (≥65 Jahre) die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m²) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patienten mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei n=12 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gewicht
Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120kg eine niedrigere Posaconazol-Exposition aufweisen können.
Bei erwachsenen Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen mit i.v. Gabe von 300mg um das 8,9-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine kardiale Dekompensation festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache bzw. 8,9-Fache überschritt, ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29mmHg) festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.
Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Dieses Ergebnis wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die 11,2- bzw. 6,3-fach höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.
In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte.
Genotoxizität
In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität.
Karzinogenität
Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Die Fertilität in Ratten wurde durch Posaconazol Gabe nicht beeinflusst.
Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur embryo-fetalen als auch peri- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die 2,9-fach höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp werden diese Wirkungen auf die Hemmung der Steroidhormonsynthese zurückgeführt. Untersuchungen in der Ratte deuten darauf hin, dass Posaconazol mit der Milch ausgeschieden wird.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund, und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. In einer separaten Studie gab es keinen Anstieg der Inzidenz einer Vergrösserung der Hirnventrikel bei behandelten Tieren verglichen mit Kontrolltieren nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol an Hunde im Alter von etwa 10 bis 23 Wochen oder in einer weiteren Studie mit etwa 31 Wochen alten Hunden und einer Verabreichung während 3 Monaten. Das bei sehr jungen Welpen (im Alter von 2 bis 8 Wochen) beobachtete potenzielle Risiko für vergrösserte Hirnventrikel wird für Patienten ab einem Alter von 2 Jahren als nicht relevant erachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit folgenden Infusionslösungen verdünnt werden:
·Ringer-Laktatlösung
·Glucose 5% Infusionslösung mit Ringer-Laktatlösung
·Natriumhydrogencarbonat 4,2%-Infusionslösung
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist eine nicht-konservierte sterile Lösung zur Gabe als Einzeldosis. Aus mikrobiologischer Sicht ist das Präparat daher nach Zubereitung sofort zu verabreichen. Falls es nicht sofort gebraucht wird, ist eine Aufbewahrung der Lösung bis zu 24 Stunden im Kühlschrank bei 2-8°C möglich. Dieses Arzneimittel ist ausschliesslich für die Einmalanwendung bestimmt und jegliche ungebrauchte Lösung ist zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Instruktionen zur Verabreichung von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
·Die gekühlte Durchstechflasche auf Raumtemperatur bringen.
·Unter aseptischen Bedingungen 16,7ml des Konzentrats in einen Infusionsbeutel (oder flasche) transferieren, der je nach gewünschter Endkonzentration (nicht weniger als 1mg/ml und nicht mehr als 2mg/ml) 150ml bis 283ml einer kompatiblen Verdünnungslösung (Liste der möglichen Verdünnungslösungen siehe unten) enthält.
·Die Infusionslösung sollte vor der Verwendung visuell auf Partikel inspiziert werden. Die Farbe der Lösung variiert von farblos bis hellgelb. Farbvariationen innerhalb dieses Bereichs haben keinen Einfluss auf die Qualität des Präparates.
·Als langsame intravenöse Infusion während ca. 90 Minuten über einen zentralvenösen Zugang, einschliesslich eines zentralvenösen Katheters oder eines peripher eingeführten zentralvenösen Katheters (PICC), verabreichen. Nicht geeignet für intravenöse Bolusinjektion.
·Falls ein zentralvenöser Katheter nicht verfügbar ist, kann einmalig eine Infusion über einen peripheren Venenkatheter erfolgen. Bei Verabreichung über einen peripheren Venenkatheter sollte die Infusion während ca. 30 Minuten erfolgen.
Hinweis: In klinischen Studien wurden mehrmalige periphere Infusionen über dieselbe Vene nicht gut vertragen.
Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung darf nur verdünnt werden mit:
Glucose 5% Infusionslösung (in Wasser)
Natriumchlorid 0,9% Infusionslösung
Natriumchlorid 0,45% Infusionslösung
Glucose 5% und Natriumchlorid 0,45% Infusionslösung
Glucose 5% und Natriumchlorid 0,9% Infusionslösung
Glucose 5% Infusionslösung und 20mEq KCl
Folgende Präparate (Nennung in alphabetischer Reihenfolge) können gleichzeitig mit Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) infundiert werden:
Amikacinsulfat, Caspofungin, Ciprofloxacin, Daptomycin, Dobutaminhydrochlorid, Famotidin, Filgrastim, Gentamicinsulfat, Hydromorphonhydrochlorid, Kaliumchlorid, Levofloxacin, Lorazepam, Meropenem, Micafungin, Morphinsulfat, Norepinephrinbitartrat, Vancomycinhydrochlorid
Alle oben nicht aufgeführten Präparate sollten nicht zusammen mit Noxafil durch denselben intravenösen Zugang (oder Kanüle) gegeben werden.

Zulassungsnummer

65172 (Swissmedic)

Packungen

Noxafil 18mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche mit 16,7ml Lösung (B)

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern

Stand der Information

Januar 2023
CCDS-MK5592-IV-022022/RCN000017074-CH