InteraktionenSofern nicht anders angegeben, wurden die nachfolgend beschriebenen Daten mit der Suspension zum Einnehmen oder einer frühen Tablettenformulierung gewonnen. Alle Arzneimittelinteraktionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen werden auch als relevant für Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erachtet, sofern sie nicht die Absorption von Posaconazol (via Magen-pH und -motilität) betreffen.
Aufgrund der höheren Posaconazol-Konzentrationen nach Applikation der intravenösen Lösung besteht unter dieser Darreichungsform ein erhöhtes Risiko für Interaktionen, bzw. die Veränderungen der Plasmakonzentrationen der Interaktionspartner können stärker ausfallen, als dies unter der Suspension zum Einnehmen beobachtet wurde.
Nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol können auch Interaktionen durch die Verdrängung von Posaconazol oder anderen hoch an Plasmaproteine gebundene Substanzen aus der Bindung nicht ausgeschlossen werden.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol
Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.
Rifabutin (300mg einmal täglich) reduzierte Cmax (maximale Plasmakonzentration) und AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.
Efavirenz: Efavirenz (400mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
Phenytoin (200mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2x täglich 700mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol nach Verabreichung der Suspension zum Einnehmen (1x täglich 200mg am 1. Tag, 2x täglich 200mg am 2. Tag und dann 2x täglich 400mg über 8 Tage) um 21% respektive 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.
Flucloxacillin: Flucloxacillin (durch einen noch nicht vollständig verstandenen Mechanismus) kann die Konzentrationen von Posaconazol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Flucloxacillin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
Die Posaconazol Plasmakonzentrationen werden wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert.
Einfluss von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Noxafil zeitgleich mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.
Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind:
Chinidin, Halofantrin und Pimozid: Eine gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel kann zu einer Erhöhung von deren Plasmakonzentrationen und dadurch zu einer QTc-Verlängerung sowie in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Halofantrin, Pimozid oder Terfenadin ist daher kontraindiziert.
Ergotalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Ergotalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Ergotalkaloiden ist kontraindiziert.
HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.
Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte:
Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.
Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.
Rifabutin: Nach oraler Gabe erhöhte Posaconazol Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds sowie unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Rifabutin zu rechnen.
Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden sollten und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist:
Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Bei Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporinspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung sowie beim Absetzen der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.
Tacrolimus: Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Unter Anwendung von Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Tacrolimus zu rechnen.
Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel während der gleichzeitigen Anwendung sowie beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
Sirolimus: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (400mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit einer noch stärkeren Veränderung der Pharmakokinetik von Sirolimus zu rechnen.
Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung, bei einem Wechsel der Darreichungsform sowie beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.
Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7). Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1,5 bzw. 2,5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik antiretroviraler Arzneimittel zu rechnen.
Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung antiretroviraler Arzneimittel mit Posaconazol empfohlen.
Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte Gabe von Posaconazol Suspension zum Einnehmen 200mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol Suspension zum Einnehmen 400mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosierungen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige Gabe von Posaconazol die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Unter Anwendung der Posaconazol-Infusionslösung ist aufgrund der höheren Exposition mit stärkeren Veränderungen der Pharmakokinetik zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol wird für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), eine Dosisanpassung empfohlen.
Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser Medikamente erhöht.
pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinkonzentrationen assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen. Die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung, bei einem Wechsel der Darreichungsform oder beim Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden. Entsprechende Vorsichtsmassnahmen sind bei allen pGp-Substraten mit engem therapeutischem Index zu beachten.
Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).
Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.
Venetoclax: Die gleichzeitige Anwendung von Venetoclax (einem CYP3A4-Substrat) mit Posaconazol erhöht Cmax und AUC0-INF von Venetoclax, wodurch dessen Toxizität verstärkt werden kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukaemie (CLL) ist die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol zu Beginn der Therapie mit Venetoclax und während der Aufdosierung kontraindiziert. In den übrigen Fällen ist eine Anpassung der Venetoclax-Dosis erforderlich.
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