Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung über 90 Minuten lag die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration bei 3280ng/ml (CV (Variationskoeffizient)=74%). Posaconazol zeigt nach Einmal- und Mehrfachgabe im therapeutischen Dosisbereich (200-300mg) eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Steady State-Plasmakonzentrationen wurden mit dem zugelassenen Dosierungsschema (d.h. 300mg einmal täglich mit zweimal täglicher Anfangsdosis an Tag 1) am Tag 6 erreicht.
Distribution
Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin.
Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung hat Posaconazol ein Verteilungsvolumen von 261 Litern, was auf eine extravaskuläre Verteilung hinweist.
Metabolismus
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die meisten zirkulierenden Metaboliten sind Glukuronidkonjugate von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.
Elimination
Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.
Nach Gabe von 300mg Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung wurde Posaconazol mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 27 Stunden und einer mittleren Clearance von 7,3 l/h langsam eliminiert.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter nach Verabreichung mehrerer Dosen von Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter 18 Jahren sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Patienten wurden in 2 Altersgruppen eingeschlossen und erhielten bis zu 6mg/kg (maximal 300mg) einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1) Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Tabelle 2: Zusammenfassung der geometrischen Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter (% geometrischer VK) im Steady State nach mehrfacher Gabe von 6mg/kg Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung bei pädiatrischen Patienten mit Neutropenie oder erwarteter Neutropenie

Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell, das die Pharmakokinetik von Posaconazol bewertet und die Exposition bei pädiatrischen Patienten vorhersagt, wird das Expositionsziel für die Posaconazol-Durchschnittskonzentration (Cavg) im Steady State von ≥500 ng/ml und <2500 ng/mL bei ungefähr 90% der Patienten mit der empfohlenen Dosis Noxafil Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung erreicht.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Posaconazol bei pädiatrischen Patienten legt nahe, dass Alter, Geschlecht, Nierenfunktionsstörung und ethnische Zugehörigkeit keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Posaconazol haben.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Posaconazol Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden (≥65 Jahre) die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in den klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.
Nierenfunktionsstörungen
Nach einer oralen Einzeldosis wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m²) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m²) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% CV) im Vergleich zu Patienten mit geringerer Einschränkung der Nierenfunktion (<40% CV). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschig kontrolliert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Posaconazol ist nicht dialysierbar.
Leberfunktionsstörungen
In einer Studie mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei n=12 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gewicht
Pharmakokinetische Modelle deuten darauf hin, dass Patienten mit einem Körpergewicht >120kg eine niedrigere Posaconazol-Exposition aufweisen können.
Bei erwachsenen Patienten mit niedrigem Körpergewicht (<60kg), insbesondere solchen nach HSZT, besteht unter der Anwendung von Noxafil das Risiko erhöhter Posaconazol-Konzentrationen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Noxafil-Dosis aufgrund des Geschlechts erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.