Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie
In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen mit i.v. Gabe von 300mg um das 8,9-Fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung der Sicherheit und des pharmakologischen Profils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine kardiale Dekompensation festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,2-Fache bzw. 8,9-Fache überschritt, ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29mmHg) festgestellt.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.
Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Dieses Ergebnis wurde nicht bei Affen festgestellt, die über ein Jahr behandelt wurden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die 11,2- bzw. 6,3-fach höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.
In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte.
Genotoxizität
In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität.
Karzinogenität
Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Reproduktionstoxizität
Die Fertilität in Ratten wurde durch Posaconazol Gabe nicht beeinflusst.
Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur embryo-fetalen als auch peri- und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die 2,9-fach höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition beim Menschen, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp werden diese Wirkungen auf die Hemmung der Steroidhormonsynthese zurückgeführt. Untersuchungen in der Ratte deuten darauf hin, dass Posaconazol mit der Milch ausgeschieden wird.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In einer präklinischen Studie zur intravenösen Applikation von Posaconazol bei sehr jungen Hunden (verabreicht im Alter von 2-8 Wochen) wurde verglichen mit Kontrolltieren eine erhöhte Inzidenz von Gehirnventrikelvergrösserung bei den behandelten Tieren festgestellt. In der folgenden 5-monatigen behandlungsfreien Phase wurden keine Unterschiede hinsichtlich Gehirnventrikelvergrösserung zwischen Kontrolltieren und behandelten Tieren beobachtet. Es gab keine neurologischen, Verhaltens- oder Entwicklungsauffälligkeiten in Hunden mit diesem Befund, und ähnliche Hirnbefunde wurden mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen bei jungen Hunden (im Alter von 4 Tagen bis 9 Monaten) nicht beobachtet. In einer separaten Studie gab es keinen Anstieg der Inzidenz einer Vergrösserung der Hirnventrikel bei behandelten Tieren verglichen mit Kontrolltieren nach intravenöser Verabreichung von Posaconazol an Hunde im Alter von etwa 10 bis 23 Wochen oder in einer weiteren Studie mit etwa 31 Wochen alten Hunden und einer Verabreichung während 3 Monaten. Das bei sehr jungen Welpen (im Alter von 2 bis 8 Wochen) beobachtete potenzielle Risiko für vergrösserte Hirnventrikel wird für Patienten ab einem Alter von 2 Jahren als nicht relevant erachtet. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.