Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils:
Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA in drei klinischen Phase-2-Studien und sieben randomisierten Phase-3-Studien im Rahmen einer Monotherapie oder Kombinationstherapie behandelt wurden, sowie aus Erfahrungen nach Markteinführung. Patienten mit einem MCL erhielten 560 mg IMBRUVICA einmal täglich und Patienten mit einer CLL oder einem MW erhielten 420 mg IMBRUVICA einmal täglich. Alle Patienten erhielten IMBRUVICA bis zur Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Diarrhö, Neutropenie, muskuloskelettale Schmerzen, Hautausschlag, Blutung, Thrombozytopenie, Übelkeit, Bluterguss, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, Kopfschmerz, Lymphozytose, Bluthochdruck, periphere Ödeme, Obstipation, Infektion der Haut, Stomatitis, Erbrechen, Pneumonie, Muskelkrämpfe, Schwindel, erhöhtes Blutkreatinin, Hyperurikämie. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3/4 (≥5%) waren: Neutropenie, Lymphozytose, Thrombozytopenie, Pneumonie und Bluthochdruck.
Kombinationstherapie
MW in Kombination mit Rituximab
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%, alle Grade), die mit einer mindestens 5% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: infusionsbedingte Reaktionen, Arthralgie, Bluthochdruck, Asthenie, Dyspepsie, Vorhofflimmern, Bronchitis, Influenza und Ekchymose.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 (≥5%), die mit einer mindestens 2% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Bluthochdruck, Pneumonie, Vorhofflimmern, Anämie und Hyponatriämie.
Alle Grade unerwünschter Ereignisse von Katarakt trat bei 6,7% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA (mediane Exposition: 25,8 Monate) und bei 3,4% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf.
Ein Wiederaufflammen (Flare) des Tumors in Form einer IgM-Erhöhung trat bei 8% der Patienten im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA auf.
Infusionsbedingte Reaktionen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 1 % der im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der MW-Studie PCYC-1127-CA behandelten Patienten festgestellt.
CLL in Kombination mit Rituximab
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥30%, alle Grade), die mit einer mindestens 5% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Fatigue, Lymphozytenzahl erhöht, Lymphozytose, Anämie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Thrombozytenzahl vermindert, Thrombozytopenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert, Diarrhoe, Hautausschlag, Myalgie, Hypertonie, makulo-papulöser Hautausschlag, Arthralgie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hämorrhagie, erhöhtes Blutkreatinin, Blutergüsse, Prellungen, Husten und Blutbilirubin erhöht.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3/4 (≥5%), die mit einer mindestens 2% höheren Rate im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) im Vergleich zu den IMBRUVICA-Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) berichtet wurden, waren: Lymphozytose, Lymphozytenzahl erhöht, Neutropenie, Neutrophilenzahl vermindert, Hypertonie, Leukozytose, Lymphozytenzahl vermindert, Anzahl der weissen Blutkörperchen vermindert, Arthralgie und Schmerzen des Bewegungsapparates.
Im IMBRUVICA+Rituximab-Arm der CLL-Studie E1912 (mediane Exposition: 34,3 Monate) traten alle Grade resp. Grad 3/4 von Bluthochdruck bei 42,0% resp. 18,8% der Patienten und bei 10,3% resp. 3,7% der Patienten in den Monotherapiestudien (mediane Exposition: 12,0 Monate) auf; Vorhofflimmern trat bei 8,0% resp. 3,1% im Vergleich zu 5,8% resp. 3,3% auf und erhöhtes Blutkreatinin bei 36,1% resp. 0,9% im Vergleich zu 4,1% resp. 0%.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen:
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Ibrutinib bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, und unerwünschte Wirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung sind unten nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000). In jeder Häufigkeitskategorie werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit B-Zell-Malignomen, die in klinischen Studien oder nach der Markteinführung gemeldet wurden:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pneumonie (14%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (20%), Infektion der Haut (15%)*.
Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion, Sinusitis*.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Nicht-melanomatöser Hautkrebs*, Basalzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (38%)*, Thrombozytopenie (32%)*, Lymphozytose (19%)*.
Häufig: Febrile Neutropenie, Leukozytose.
Selten: Leukostasesyndrom.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit*b†.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyperurikämie (10%).
Häufig: Hypokaliämie.
Gelegentlich: Tumorlyse-Syndromb.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerz (19%), Schwindel (12%).
Häufig: periphere Neuropathie*b.
Gelegentlich: zerebrovaskulärer Vorfall†b, transitorische ischämische Attackeb.
Selten: ischämischer Schlaganfall†b.
Augenerkrankungen
Häufig: Verschwommensehen.
Gelegentlich: Augenblutunga‡.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachyarrhythmie*†b, Herzinsuffizienz*†b.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Blutung (32%)*†, Bluterguss (25%)*, Bluthochdruck (18%)*.
Häufig: Nasenbluten, Petechien.
Gelegentlich: Subdurales Hämatom†.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (42%), Erbrechen (14%), Stomatitis (14%)*, Übelkeit (28%), Obstipation (16%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Leberversagen*a†.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (35%)*.
Häufig: Urtikariab, Erythemb, Onychoklasieb.
Gelegentlich: Angioödemb, Pannikulitis*b, neutrophile Dermatosen*b.
Selten: Stevens-Johnson-Syndroma.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (20%), Muskelkrämpfe (14%), muskuloskelettale Schmerzen (37%)*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (22%), periphere Ödeme (18%).
Untersuchungen
Sehr häufig: erhöhtes Blutkreatinin (11%).
* Schliesst mehrere Begriffe für diese unerwünschten Wirkungen ein.
a Spontanmeldungen nach der Markteinführung.
b Unerwünschte Wirkungen, die erstmals durch Spontanmeldungen nach der Markteinführung identifiziert wurden. Die angegebene Häufigkeit beruht jedoch auf der Häufigkeit in klinischen Studien.
† Schliesst Ereignisse mit tödlichem Verlauf ein.
‡ In manchen Fällen mit Sehverlust verbunden.
Therapieabbruch und Dosisreduktion aufgrund von unerwünschten Wirkungen
Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA bei B-Zell-Malignomen behandelt wurden, brachen 6% die Behandlung primär aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zu Therapieabbruch führten, schlossen Pneumonie, Vorhofflimmern, Thrombozytopenie, Blutung, Neutropenie, Hautausschlag und Arthralgie ein. Unerwünschte Wirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, traten bei etwa 8% der Patienten auf.
Ältere Patienten
Von den 1'552 Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, waren 52% 65 Jahre alt oder älter.
Pneumonien vom Grad 3 oder höher traten häufiger bei älteren Patienten auf, die mit IMBRUVICA behandelt wurden (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 5% der Patienten <65 Jahre) und ebenso Thrombozytopenie (12% der Patienten ≥65 Jahre gegenüber 6% der Patienten <65 Jahre).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Lymphozytose
Nach Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA als Einzelwirkstoff wurde bei den meisten der behandelten CLL/SLL-Patienten (66%), eine vorübergehende Phase mit erhöhten Lymphozytenwerten (d.h. Zunahme von ≥50% über Baseline und einer absoluten Lymphozytenzahl >5'000/µl), häufig mit einer Reduktion der Lymphadenopathie einhergehend, beobachtet. Dieser Effekt wurde auch bei einigen (35%) der mit IMBRUVICA behandelten MCL-Patienten beobachtet. Die beobachtete Lymphozytose ist ein pharmakodynamischer Effekt und sollte bei Abwesenheit von sonstigen klinischen Symptomen nicht als Krankheitsprogression angesehen werden. Bei beiden Erkrankungen setzt die Lymphozytose typischerweise während des ersten Monates der Therapie mit IMBRUVICA ein und klingt unter der Behandlung nach einer medianen Dauer von 8,0 Wochen bei Patienten mit MCL und 14 Wochen bei Patienten mit CLL/SLL (Bereich 0,1 bis 104 Wochen) ab.
Bei Verabreichung von IMBRUVICA in Kombination traten Lymphozytosen selten auf (7% unter IMBRUVICA + BR versus 6% unter Placebo + BR).
Bei Patienten mit MW, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, wurde keine Lymphozytose beobachtet.
Langzeitsicherheit
Die Sicherheitsdaten der Langzeitbehandlung mit IMBRUVICA über einen Beobachtungszeitraum von 5 Jahren von 1'284 Patienten (CLL/SLL nicht vorbehandelt n=162, CLL/SLL rezidiviert/refraktär n=646, rezidiviertes/refraktäres MCL n=370 und MW n=106) wurden analysiert. Die mediane Behandlungsdauer bei CLL/SLL betrug 51 Monate (Bereich: 0,2 bis 98 Monate), wobei 70% bzw. 52% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MCL betrug 11 Monate (Bereich: 0 bis 87 Monate), wobei 31% bzw. 17% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Die mediane Behandlungsdauer bei MW betrug 47 Monate (Bereich: 0,3 bis 61 Monate), wobei 78% bzw. 46% der Patienten länger als 2 Jahre bzw. 4 Jahre behandelt wurden. Das allgemein bekannte Sicherheitsprofil der Patienten, die IMBRUVICA erhielten, war mit Ausnahme vermehrt auftretender Hypertonie konsistent, wobei keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Prävalenz für Hypertonie Grad 3 oder höher betrug 4% (Jahr 0-1), 7% (Jahr 1-2), 9% (Jahr 2-3), 9% (Jahr 3-4) und 9% (Jahr 4-5). Die Gesamtinzidenz für den 5-Jahres-Zeitraum betrug 11%.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.