Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In den klinischen Studien mit Dapagliflozin wurden mehr als 15'000 Patienten mit Typ-2-Diabetes, mehr als 5'000 Patienten mit Herzinsuffizienz und mehr als 2'000 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung mit Dapagliflozin behandelt.
Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.
Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in allen Studien waren Infektion des Genitalbereichs.
Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1'145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1'193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1'393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
In der eigens kardiovaskulären (CV) Outcomes gewidmeten Studie an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (DECLARE) erhielten 8'574 Patienten Forxiga 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Forxiga-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
In einer Studie (DAPA-HF) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (LVEF ≤40%) wurden 2'368 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'368 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 18 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Patienten mit einer eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2 sowie Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker. In einer Studie (DELIVER) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und leicht reduzierter oder erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (LVEF>40%) wurden 3'126 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 3'127 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker sowie Patienten mit einer eGFR ≥25 ml/min/1.73 m2.
In einer Studie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (DAPA-CKD) wurden 2'149 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2'149 Patienten mit Placebo über eine mediane Expositionsdauer von 27 Monaten behandelt. Die Patientenpopulation umfasste Typ-2-Diabetiker und Nichtdiabetiker mit einer eGFR ≥25 und ≤75 ml/min/1.73 m2. Wenn die eGFR auf einen Wert unter 25 ml/min/1.73 m2 abfiel, wurde die Behandlung fortgesetzt.
Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin war insgesamt über die untersuchten Anwendungsgebiete hinweg konsistent. Fälle von diabetischer Ketoazidose wurde ausschliesslich bei Patienten mit Diabetes mellitus beobachtet.
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien und in Berichten nach der Marktzulassung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsa, Harnwegsinfektionenb.
Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: erhöhter Hämatokrit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin).
Häufig: Volumenmangelc, Dyslipidämie.
Gelegentlich: Durst.
Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Obstipation.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hyperhidrose.
Unbekannt: Ausschlage.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, Polyurief.
Gelegentlich: Nykturie, erhöhter Harnstoff im Blut.
Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus.
a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektionen und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
b Harnwegsinfektion schliesst mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
c Volumenmangel schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
d Identifiziert in der grossen CV-Outcome Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.
e Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
f Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinproduktion
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Diabetische Ketoazidose (DKA)
In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In der DAPA-HF Studie wurde bei 3 Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Dapagliflozin-Gruppe bzw. bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet. In der DELIVER-Studie wurden in der Dapagliflozin-Gruppe 3 bestätigte Ereignisse einer diabetische Ketoazidose bei 2 insulinbehandelten Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus berichtet, während kein Ereignis in der Placebo-Gruppe auftrat.
In der DAPA-CKD Studie wurde bei keinem Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und bei zwei Patienten mit Typ-2-Diabetes in der Placebo-Gruppe eine diabetische Ketoazidose berichtet.
Hypoglykämie
Die Häufigkeit von Hypoglykämien hing von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrund-Therapie ab.
In Studien mit Dapagliflozin in der Monotherapie, in der Add-on-Therapie mit Metformin oder in der Add-on-Therapie mit Sitagliptin (mit oder ohne Metformin) war die Häufigkeit von leichten Hypoglykämie-Ereignissen bei einer Behandlung bis zu 102 Wochen innerhalb der Behandlungsgruppen, einschliesslich der Placebogruppe, ähnlich (<5%). In allen Studien traten gelegentlich schwere Hypoglykämie-Ereignisse auf und die Inzidenzen waren innerhalb der Gruppen, die mit Dapagliflozin bzw. Placebo behandelt wurden, vergleichbar. Studien zur Add-on-Therapie mit Sulfonylharnstoff und zur Add-on-Therapie mit Insulin wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Glimepirid wurde in Woche 24 bzw. Woche 48 über leichte Hypoglykämie-Ereignisse häufiger in der mit Dapagliflozin 10 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (6.0% bzw. 7.9%) und in der mit Dapagliflozin 5 mg plus Glimepirid behandelten Gruppe (5.5% bzw. 8.3%) berichtet als in der mit Placebo plus Glimepirid behandelten Gruppe (2.1% bzw. 2.1%).
In einer Studie zur Add-on-Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
In der DECLARE Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0.7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1.0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
In der DAPA-HF Studie war die Anzahl schwerer Hypoglykämie-Ereignisse in den beiden Behandlungsarmen mit 4 Patienten (0.2%) vergleichbar. In der DELIVER Studie wurden schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei 6 (0.2 %) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 7 (0.2 %) in der Placebo-Gruppe gemeldet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet.
In der DAPA-CKD Studie wurden bei 14 Patienten (0.7%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 28 Patienten (1.3%) in der Placebo-Gruppe schwere Hypoglykämie-Ereignisse beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse traten nur bei Patienten mit Typ-2-Diabetes auf.
Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs
Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0.9% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese für genitale Infektionen war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
In der DAPA-HF Studie gab es im Dapagliflozin-Arm keine Berichte über schwerwiegende Genitalinfektionen, in der Placebo-Gruppe wurde ein Fall einer schwerwiegenden Genitalinfektion verzeichnet. Die Therapie musste bei sieben Patienten (0.3%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden. In der DELIVER-Studie wurde bei einem Patienten (<0.1%) in jeder Behandlungsgruppe eine schwerwiegende Genitalinfektion berichtet. Die Therapie musste bei 3 Patienten (0.1%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektion abgebrochen werden.
In der DAPA-CKD Studie gab es in der Dapagliflozin-Gruppe 3 Patienten (0.1%) und in der Placebo-Gruppe keinen Patienten mit einer schwerwiegenden Genitalinfektion. Die Therapie musste bei 3 Patienten (0.1%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei keinem Patienten in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Genitalinfektionen abgebrochen werden.
Harnwegsinfektionen
Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3.7% der Patienten unter Placebo, bei 5.7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4.3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
Schwerwiegende Harnwegsinfektionen traten sowohl in der DAPA-HF als auch in der DELIVER Studie mit niedriger Häufigkeit und ohne signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf. So waren in der DAPA-HF Studie 14 (0.6%) und 17 (0.7%) (Dapagliflozin versus Placebo) Patienten und in der DELIVER Studie 41 (1.3%) und 37 (1.2%) Patienten (Dapagliflozin versus Placebo) betroffen. In der DAPA-HF-Studie wurde die Therapie bei jeweils 5 Patienten (0.2%) in der Dapagliflozin- und in der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektion abgebrochen. In der DELIVER-Studie wurde die Behandlung bei 13 Patienten (0.4%) in der Dapagliflozin-Gruppe und bei 9 Patienten (0.3%) in der Placebo-Gruppe wegen unerwünschter Ereignisse aufgrund von Harnwegsinfektionen abgebrochen.
In der DAPA-CKD Studie wurden in der Dapagliflozin-Gruppe bei 29 Patienten (1.3%) und in der Placebo-Gruppe bei 18 Patienten (0.8%) schwerwiegende Harnwegsinfektionen verzeichnet. Die Behandlung wurde bei 8 Patienten (0.4%) der Dapagliflozin-Gruppe und bei 3 Patienten (0.1%) der Placebo-Gruppe wegen eines unerwünschten Ereignisses aufgrund einer Harnwegsinfektionen abgebrochen.
Renale unerwünschte Wirkungen
Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte einen geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatinins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dl versus 0.008 mg/dl und 0.019 mg/dl versus 0.008 mg/dl).
Laboruntersuchungen
Erhöhter Hämatokrit
Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Forxiga einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus -0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats
In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Forxiga 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
Auswirkung auf die Lipide
In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride -2.7% versus -0.7%.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.