Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel gegen Obstipation, peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonisten.
ATC-Code
A06AH03
Wirkungsmechanismus
Naloxegol ist ein PEGyliertes Derivat des μ-Opioidrezeptor-Antagonisten Naloxon. Die PEGylierung reduziert die passive Permeabilität von Naloxegol und macht die Substanz ausserdem zu einem Substrat für den P-Glycoprotein-Transporter. Aufgrund der geringeren Permeabilität und des gesteigerten Ausstroms von Naloxegol durch die Blut-Hirn-Schranke, die mit den Eigenschaften als P-gp-Substrat zusammenhängen, dringt Naloxegol nur in minimalem Ausmass ins ZNS vor.
In-vitro-Studien zeigen, dass Naloxegol am μ-Opioidrezeptor als kompetitiver Antagonist wirkt. Naloxegol entfaltet seine Wirkung, indem es an μ-Opioidrezeptoren im GI-Trakt bindet und die Grundursachen der OIC (d.h. verminderte GI-Motilität, Hypertonizität und vermehrte Flüssigkeitsresorption infolge langzeitlicher Opioidbehandlung) bekämpft.
Naloxegol wirkt als peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonist im Gastrointestinaltrakt und vermindert damit die obstipierenden Effekte von Opioiden, ohne die opioidvermittelten analgetischen Wirkungen auf das Zentralnervensystem zu beeinträchtigen.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Naloxegol wurde in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Replikationsstudien an Patienten mit OIC und nicht-tumorbedingten Schmerzen (Kodiac 4 und Kodiac 5) nachgewiesen. Die Population bestand aus 61 bzw. 63% Frauen. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen und Patienten (48 bzw. 52%) hatte einen BMI von 30 oder höher. Rückenschmerzen waren die häufigste Schmerzart (56 bzw. 57%). Für die Teilnahme kamen Patienten in Frage, die über mindestens 4 Wochen vor der Aufnahme mindestens 30 Morphinäquivalent-Einheiten (meu) an Opioiden pro Tag angewendet hatten und an selbstberichteter OIC litten. Die OIC wurde durch eine zweiwöchige Run-in-Phase gesichert und war definiert als <3 spontane Stuhlentleerungen (SSE) pro Woche im Durchschnitt mit Verstopfungssymptomen bei mindestens 25% der Stuhlentleerungen. Die Patienten durften ausser Bisacodyl als Bedarfsmedikation nach Ausbleiben des Stuhlgangs für 72 Stunden keine anderen Laxantien anwenden. SSE war definiert als Stuhlgang ohne Einnahme von laxativer Bedarfsmedikation innerhalb der vorangegangenen 24 Stunden.
Wirksamkeit und Wirkungsdauer wurden im primären Endpunkt als Ansprechen auf das Studienmedikament über die 12-wöchige Behandlungsphase hinweg gemessen, definiert durch ≥3 SSE pro Woche und eine Veränderung gegenüber Studienbeginn um ≥1 SSE pro Woche für mindestens 9 der 12 Studienwochen und 3 der letzten 4 Wochen.
In Kodiac 4 (p= 0,001) und Kodiac 5 (p= 0,021) war im Hinblick auf den primären Endpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der 25 mg Dosis und Placebo festzustellen. Statistische Signifikanz für die 12,5 mg Behandlungsgruppe gegenüber Placebo wurde in Kodiac 4 (p= 0,015), aber nicht in Kodiac 5 beobachtet. In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 29,4%, 40,8% bzw. 44,4%; in Kodiac 5 beliefen sich die entsprechenden Ansprechraten auf 29,3%, 34,9% und 39,7%.
Einflüsse des Alters, Geschlechts oder Körpergewichts auf die Wirksamkeit von Naloxegol wurden nicht beobachtet. Die Patienten, die an Kodiac 4 und Kodiac 5 teilnahmen, erhielten eine breite Palette an Opioiden. Der Behandlungseffekt war über die verschiedenen Opioiddosen hinweg konstant.
Es erfolgte eine Beurteilung des Ansprechens auf das Studienmedikament bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Laxantien (Auftreten von OIC-Symptomen in Phasen des Laxantiengebrauchs während zwei Wochen vor der Aufnahme). In Kodiac 4 betrugen die Ansprechraten in der Placebo-, 12,5 mg und 25 mg Gruppe 28,8%, 42,6% bzw. 48,7%. In Kodiac 5 lagen die Ansprechraten bei 31,4%, 42,4% bzw. 46,8%. In beiden Studien war für die 25 mg Dosis eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo festzustellen (p= 0,002 bzw. p= 0,014 in Kodiac 4 und 5); für die 12,5 mg Behandlungsgruppe zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung in Kodiac 4 (p= 0,028), aber nicht in Kodiac 5.
Die Zeit bis zur ersten SSE nach Einnahme der ersten Dosis war in Kodiac 4 und Kodiac 5 für die 25 mg Dosis gegenüber Placebo signifikant kürzer (p <0,001 in beiden Studien).
Unter der 12,5 mg Dosis zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Zeit bis zur ersten SSE im Vergleich mit Placebo in Kodiac 4 (p <0,001), während die statistische Signifikanz in Kodiac 5 nach den Regeln für multiples Testen nicht erreicht wurde. In Kodiac 4 belief sich die mediane Zeit bis zur ersten SSE nach Anwendung von Placebo, 12,5 mg und 25 mg auf 35,8, 20,4 bzw. 5,9 Stunden. In Kodiac 5 betrugen die entsprechenden Zeiten bis zur ersten SSE nach Medikationsanwendung 37,2, 19,3 bzw. 12,0 Stunden.
Für die 25 mg Dosis war in Kodiac 4 und Kodiac 5 eine statistisch signifikante Zunahme der mittleren Anzahl von Tagen pro Woche mit mindestens einer SSE zu verzeichnen (p <0,001 in beiden Studien).
Unter der 25 mg Dosis verbesserten sich Pressen (Kodiac 4 p = 0,008, Kodiac 5 p<0, 001), Stuhlkonsistenz (Kodiac 4 p=0.042, Kodiac 5 p<0,001). Die mittleren Tage pro Woche mit mindestens 1 vollständigem SEE erhöhten sich in beiden Studien (p<0,001 in beiden Studien).
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Naloxegol 12,5 mg, 25 mg und Placebo in der durchschnittlichen Schmerzintensität, der täglichen Opioiddosis oder den Opioidentzug-Scores im Verlauf des 12-wöchigen Studienzeitraums beobachtet.