Pharmakokinetik

Absorption
Naloxegol wird nach oraler Gabe rasch absorbiert; die maximale Konzentration (Cmax) wird nach weniger als 2 Stunden erreicht. Bei der Mehrzahl der Probanden wurde etwa 0,4 bis 3 Stunden nach der ersten Konzentrationsspitze ein zweiter Plasmakonzentrations-Peak von Naloxegol beobachtet. Enterohepatische Rezirkulation könnte eine Erklärung darstellen, da eine überschiessende biliäre Exkretion bei Ratten beobachtet wurde.
Auswirkungen der Einnahme mit Nahrung: Ausmass und Rate der Absorption von Naloxegol wurden durch eine fettreiche Mahlzeit erhöht. Die Cmax sowie die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) waren um etwa 30% bzw. 45% erhöht.
Naloxegol, das als zerstossene und in Wasser gegebene Tablette oral oder über eine transnasale Magensonde gegeben wird, ist bioäquivalent zur ganzen Tablette. Der Median tmax betrug 0,75 bzw. 1,5 Stunden (Bereich 0,23 - 5,02 Stunden) für die zerstossene Tablette, die oral gegeben wurde bzw. für die zerstossene Tablette, die über die transnasale Magensonde gegeben wurde.
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen in der Terminalphase (Vz/F) bewegte sich bei gesunden Freiwilligen über die Dosisgruppen und Studien hinweg zwischen 968 und 2140 l. Die Ergebnisse einer Studie mit quantitativer Ganzkörper-Autoradiographie (QWBA) bei Ratten und das Fehlen eines Antagonismus gegenüber zentralnervösen Opiatwirkungen beim Menschen mit Naloxegol-Dosen von weniger als 250 mg deuten auf eine minimale Verteilung von Naloxegol in das ZNS hin. Die Plasmaproteinbindung von Naloxegol ist beim Menschen gering; die ungebundene Fraktion beläuft sich auf 80% bis 100%.
Metabolismus
In einer Massenbilanz-Studie am Menschen wurden insgesamt 6 Metaboliten im Plasma, Urin und in den Fäzes identifiziert. Diese Metaboliten machen mehr als 32% der verabreichten Dosis aus und werden über N-Dealkylierung, O-Demethylierung, Oxidation und partiellen Verlust der PEG-Kette gebildet. Keiner der Metaboliten lag in einer Konzentration von >10% der Plasmakonzentration des unveränderten Wirkstoffs oder der Gesamtmenge von Wirkstoff und Metaboliten.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von radiomarkiertem Naloxegol wurden 68% bzw. 16% der verabreichten Gesamtdosis in den Fäzes bzw. im Urin gefunden. Im Urin ausgeschiedene Muttersubstanz machte weniger als 6% der verabreichten Gesamtdosis aus. Die renale Ausscheidung stellt somit einen nachrangigen Weg für die Clearance von Naloxegol dar. In klinischen Pharmakologie-Studien lag die Halbwertszeit von Naloxegol in therapeutischen Dosen zwischen 6 und 11 Stunden.
Linearität/Nicht Linearität
Über alle untersuchten Dosen hinweg stiegen die maximale Plasmakonzentration und die AUC dosisabhängig oder annähernd dosisproportional an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Das Alter übt einen schwachen Effekt auf die Pharmakokinetik von Naloxegol aus (Zunahme der AUC um etwa 0,7% für jedes zusätzliche Lebensjahr). Für ältere Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen, da diese Altersgruppe in den Phase-III-Studien ausreichend vertreten war.
Geschlecht
Es gibt keine Auswirkung des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Naloxegol.
Ethnische Abstammung
Die Auswirkungen der ethnischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Naloxegol sind gering (etwa 20%ige Abnahme der AUC von Naloxegol bei Vergleich anderer Gruppen mit Kaukasiern), so dass keine Dosisanpassung erforderlich ist.
Nierenfunktionsstörungen
Da die renale Clearance einen nachrangigen Ausscheidungsweg für Naloxegol darstellt, waren die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion unabhängig von deren Schweregrad (d.h. mittelschwere, schwere und terminale Niereninsuffizienz) auf die Pharmakokinetik von Naloxegol bei den meisten Probanden gering. Bei 2 von 8 Patienten (sowohl aus der Gruppe mit mässiger als auch mit schwerer Nierenfunktionsstörung, jedoch nicht aus der Gruppe mit terminaler Niereninsuffizienz) wurden jedoch bis zu 10-fache Zunahmen der Naloxegol-Exposition beobachtet. Bei diesen Patienten könnte die eingeschränkte Nierenfunktion andere Clearance-Wege (Arzneimittelverstoffwechslung in Leber/Darm) beeinträchtigt und so die höhere Exposition verursacht haben. Die Anfangsdosis für Patienten mit mässiger oder starker Einschränkung der Nierenfunktion beträgt 12,5 mg.
Naloxegol sollte beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen, die die Verträglichkeit beeinträchtigen, abgesetzt werden. Die Dosis kann bei guter Verträglichkeit auf 25 mg erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Naloxegol-Exposition war bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) unter Hämodialyse vergleichbar mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen mit normaler Nierenfunktion.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter und mässiger Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse A und B) wurde eine Abnahme der AUC um weniger als 20% bzw. eine Abnahme der Cmax um 10% beobachtet. Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionseinschränkung (Child- Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Naloxegol wurden nicht untersucht. Die Anwendung bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Naloxegol bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.