Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Valganciclovir wurden bei HIV- und CMV-seropositiven Patienten, bei Patienten mit Aids und CMV-Retinitis, sowie bei Empfängern von soliden Organtransplantaten untersucht.
Die massgebenden Parameter für die Exposition gegenüber dem aus Valganciclovir stammenden Ganciclovir sind die Bioverfügbarkeit und die Nierenfunktion. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir lag für alle untersuchten Patientenpopulationen auf vergleichbarem Niveau. Die systemische Exposition von Herz-, Nieren- und Lebertransplantatempfängern gegenüber Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir war bei Anwendung des nierenfunktionsabhängigen Dosierungsalgorithmus ähnlich.
Eine Dosisproportionalität im Hinblick auf die AUC von Ganciclovir nach Verabreichung von Valganciclovir im Dosisbereich von 450 bis 2625 mg wurde nur nach Nahrungsaufnahme nachgewiesen.
Absorption
Valganciclovir ist eine Prodrug von Ganciclovir, die nach oraler Verabreichung gut aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und in der Darmwand und Leber rasch zu Ganciclovir metabolisiert wird. Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir nach oraler Verabreichung von Valganciclovir mit einer Mahlzeit beträgt ungefähr 60%. Die systemische Exposition mit Valganciclovir ist vorübergehend und geringfügig, die AUC24- und Cmax-Werte betragen ungefähr 1% beziehungsweise 3% der entsprechenden Werte von Ganciclovir.
Die systemische Exposition mit Ganciclovir nach oraler Gabe von 900 mg Valganciclovir beträgt 24,9 ± 4,5 µg·h/ml gegenüber 25,6 ± 5,1 µg·h/ml nach 5 mg/kg Ganciclovir. Die zugehörigen Werte für die Spitzenkonzentration betragen 5,15 ± 1,2 µg/ml bzw. 9,31 ± 2,1 µg/ml.
Wenn Valganciclovir in der Dosis von 875 mg (die empfohlenen Dosierung beträgt 900 mg) mit einem Standardfrühstück (Speck und Rührei) eingenommen wurde, stiegen gegenüber dem Nüchternzustand sowohl die mittlere AUC24 von Ganciclovir (um ungefähr 30%) als auch die mittleren Cmax -Werte von Ganciclovir (um ungefähr 14%) an. Deshalb wird empfohlen, Valganciclovir Sandoz zu den Mahlzeiten einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die pharmakokinetischen Resultate aus einer Studie mit HIV- und CMV-positiven Teilnehmern, zu denen auch schwer kranke Patienten gehörten, waren ähnlich wie die Ergebnisse, die bei weniger schwer erkrankten Personen festgestellt wurden.
Valganciclovir bei HIV- und CMV-positiven Patienten
Die systemische Exposition bei HIV- und CMV-positiven Patienten nach zweimal täglicher Anwendung von Ganciclovir und Valganciclovir über eine Woche zeigt die folgenden Werte:

Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit von Ganciclovir bei der Verlängerung der Zeit bis zum Fortschreiten der CMV-Retinitis mit der systemischen Exposition (AUC) korreliert.
Valganciclovir bei Patienten nach Organtransplantation
Die systemische Exposition (im steady state) von Empfängern solider Organtransplantate gegenüber Ganciclovir nach täglicher oraler Verabreichung von Ganciclovir und Valganciclovir ergibt die folgenden Werte:

Nach oraler Gabe von Valganciclovir gemäss dem Nierenfunktions-Dosierungsalgorithmus ist die systemische Exposition von Ganciclovir bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantat-Empfängern gleich.
Distribution
Wegen der schnellen Umwandlung von Valganciclovir zu Ganciclovir wurde die Proteinbindung von Valganciclovir nicht bestimmt. Das Verteilungsvolumen von Ganciclovir im Fliessgleichgewicht betrug nach intravenöser Verabreichung 0,680 ± 0,161 l/kg. Bei intravenösem Ganciclovir korreliert das Verteilungsvolumen mit dem Körpergewicht, wobei die Werte für das Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand im Bereich von 0,54−0,87 l/kg liegen. Ganciclovir gelangt in die Zerebrospinalflüssigkeit. Die Bindung an Plasmaproteine betrug bei Ganciclovir-Konzentrationen von 0,5 und 51 µg/ml 1−2%.
Metabolismus
Valganciclovir wird schnell zur Ganciclovir hydrolysiert; es wurden keine anderen Metaboliten nachgewiesen. Ganciclovir selbst wird kaum metabolisiert. Kein Metabolit von oral verabreichtem radioaktiv markiertem Ganciclovir (Einmaldosis von 1000 mg) machte mehr als 1–2% der in den Fäzes oder im Urin wiedergefundenen Radioaktivität aus.
Elimination
Nach Verabreichung von oralem Valganciclovir wird die Substanz rasch zu Ganciclovir hydrolysiert. Ganciclovir wird durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion aus dem systemischen Blutkreislauf eliminiert. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde i.v. verabreichtes Ganciclovir innerhalb von 24 Stunden zu mehr als 90% unverändert im Urin wiedergefunden. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion gingen die Post-Peak-Plasmakonzentrationen von Valganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 0,4 Std. bis 2,0 Std. zurück. Bei diesen Patienten gehen die Konzentrationen von Ganciclovir mit einer Halbwertszeit im Bereich von 3,5 bis 4,5 Stunden ähnlich zurück wie nach direkter i.v. Verabreichung von Ganciclovir.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz unter Therapie mit Valganciclovir wurde keine pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es liegen auch keine Populations-PK-Daten zu dieser Patientengruppe vor.
Stabile Patienten nach Lebertransplantation
Die Pharmakokinetik des aus Valganciclovir gebildeten Ganciclovirs bei stabilen lebertransplantierten Patienten wurde in einer offenen vierteiligen Crossover-Studie untersucht (n = 28). Die Bioverfügbarkeit von Ganciclovir aus Valganciclovir betrug nach einer Einmaldosis von 900 mg Valganciclovir, die mit einer Mahlzeit eingenommen wurde, ungefähr 60%. Die AUC0–24 von Ganciclovir war der vergleichbar, die bei lebertransplantierten Patienten mit 5 mg/kg intravenösem Ganciclovir erreicht wurde.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ganciclovir nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 900 mg Valganciclovir wurde bei 24 ansonsten gesunden Personen mit Nierenbeeinträchtigung beurteilt.

Bei abnehmender Nierenfunktion kam es zu einer Abnahme der Clearance von Ganciclovir aus Valganciclovir mit entsprechender Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
Deshalb ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Mukoviszidose
In einer Phase-I-Studie zur Pharmakokinetik wurde die systemische Ganciclovir-Exposition im Steady-State bei Lungentransplantatempfängern mit oder ohne Mukoviszidose (N = 31) untersucht, die im Rahmen ihrer Prophylaxe nach der Transplantation mit 900 mg Valganciclovir pro Tag behandelt wurden. Die Studie zeigte bei den untersuchten 16 CF-Patienten gegenüber den 15 Patienten ohne CF keine geringere Exposition. Die Ganciclovir-Exposition bei Lungentransplantatempfängern war vergleichbar mit den Konzentrationen, die sich bei Empfängern anderer solider Organtransplantate bezüglich der Prävention von CMV-Erkrankungen als wirksam erwiesen haben. Die Studie vermag aber die Möglichkeit nicht ganz auszuschliessen, dass bei bestimmten Patienten mit CF die Ganciclovir-Exposition geringer und das Risiko für eine Ganciclovir-Resistenz höher sein kann (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Pankreas Insuffizienz).
Ältere Patienten
Es sind keine Untersuchungen zur Pharmakokinetik von Valganciclovir oder Ganciclovir bei Erwachsenen über 65 Jahren durchgeführt worden. Da Valganciclovir jedoch ein Propharmakon von Ganciclovir ist, Ganciclovir überwiegend renal ausgeschieden wird und sich die renale Clearance im Alter verringert, wird es bei älteren Patienten voraussichtlich zu einer Verringerung der Gesamtkörperclearance von Ganciclovir und zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von Ganciclovir kommen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).