Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie oder Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen mit Ausnahme nachfolgend genannter Aspekte.
In den Dulaglutide-Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität wurden bei Affen uneinheitliche Anstiege der Herzfrequenz und des korrigierten QT-Intervalls beobachtet.
Dulaglutide erhöhte die Hintergrundläsionen des exokrinen Pankreas bei Ratten mit Diabetes beim 30-fachen der humanen klinischen Exposition. Bei einer Dosis von 8.15 mg/kg (geschätzte Exposition entsprechend ca. dem 500-fachen der humanen klinischen Exposition), war die Anzahl von Becherzellen im Pankreasgang bei nicht-diabetischen Affen unter Dulaglutide gesteigert. Es gab jedoch bei Ratten oder Affen keine Hinweise auf eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse mit Nekrose.
Zur Zeit kann ein potentielles Risiko für Pankreatitis oder Pankreaskrebs beim Menschen nicht abschliessend ausgeschlossen werden.
Mutagenität
Da es sich bei Dulaglutide um ein rekombinantes Protein handelt, wurde die Genotoxizität nicht untersucht.
Karzinogenität
In einer bei Ratten über 2 Jahre hinweg durchgeführten Studie zur Karzinogenität verursachte Dulaglutide bei Expositionen, die ≥3-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen nach 4.5 mg Dulaglutide pro Woche, einen Dosis-abhängigen Anstieg der Häufigkeit von C-Zelltumoren der Schilddrüse (Adenome und Karzinome kombiniert). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist derzeit unbekannt. In einer Karzinogenitätsstudie, die über 6 Monate hinweg bei transgenen Mäusen durchgeführt worden war, zeigte sich kein kanzerogenes Ansprechen.
Reproduktionstoxizität
Tierstudien mit Dulaglutide ergaben keine Hinweise auf direkte schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fruchtbarkeit. Bei Expositionen, die ≥37-fach höher waren als die klinische Exposition bei Menschen, wurde jedoch eine erhöhte embryofötale Sterblichkeit beobachtet. In Studien zur Reproduktionstoxikologie verminderten hohe Dulaglutide Dosierungen (entsprechend dem 5- bis 18-Fachen der humanen klinischen Exposition bezogen auf AUC) bei trächtigen Ratten und Kaninchen das fötale Wachstum und/oder hatten Auswirkungen auf das Skelett, höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit den maternalen Wirkungen (verminderte Nahrungsaufnahme und Gewichtsabnahme); es gab jedoch keine Anzeichen fötaler Fehlbildungen. Dulaglutide Dosierungen bei Mutter-Ratten während der Trächtigkeit oder Laktation führten beim 7-Fachen der humanen Exposition zu einer Verzögerung des Wachstums bei den männlichen und weiblichen Nachkommen und zu Gedächtnis-Defiziten bei den weiblichen Nachkommen. Dulaglutide Dosierungen bis zu 7 mg/kg ab dem Tag 7 bis zum Tag 91 nach der Geburt (entsprach am Tag 91 dem 153-Fachen der Exposition in Kindern bei der höchsten Dosis von 1.5 mg/Woche) führten bei männlichen und weiblichen juvenilen Ratten nicht zu Defiziten des Gedächtnisses.