Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N04BA03
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-Parkinson Arzneimittel, Dopamin und Dopamin-Derivate.
Wirkungsmechanismus
Levodopa, die Vorstufe von Dopamin, gehört zur Gruppe der dopaminergen Substanzen. Carbidopa, ein Hemmer der Dopa-Decarboxylase (DDC), und Entacapon, ein Hemmer der Catechol-O-Methyltransferase (COMT), beeinflussen beide die therapeutischen Eigenschaften von Levodopa, haben aber keine therapeutische Wirkung in Abwesenheit von Levodopa.
Pharmakodynamik
Nach allen derzeit verfügbaren Erkenntnissen hängen die Symptome der Parkinson-Krankheit mit einem Dopaminmangel im Corpus striatum zusammen. Dopamin tritt nicht durch die Blut-Hirn-Schranke. Levodopa, die Vorstufe von Dopamin, tritt durch die Blut-Hirn-Schranke und bessert die Symptome der Erkrankung. Da Levodopa in der Peripherie in grossem Umfang abgebaut wird, erreicht nur ein kleiner Teil das zentrale Nervensystem, wenn Levodopa ohne Hemmer der abbauenden Enzyme verabreicht wird. Carbidopa und Benserazid sind periphere DDC-Hemmer, die den Abbau von Levodopa zu Dopamin in der Peripherie vermindern. Auf diese Weise steht mehr Levodopa für das Gehirn zur Verfügung. Wenn die Decarboxylierung von Levodopa durch die zusätzliche Verabreichung eines DDC-Hemmers vermindert wird, reicht eine niedrigere Dosis Levodopa aus, und Nebenwirkungen wie Übelkeit treten seltener auf.
Mit der Hemmung der Decarboxylase durch einen DDC-Hemmer führt der wichtigste Verstoffwechselungsweg über COMT, welche die Umwandlung von Levodopa zu 3-O-Methyldopa (3-OMD), einem potentiell schädlichen Abbauprodukt von Levodopa, katalysiert. Entacapon ist ein reversibler, spezifischer und hauptsächlich peripher wirksamer Hemmer von COMT, der für die gemeinsame Verabreichung mit Levodopa entwickelt wurde. Entacapon verlangsamt die Clearance von Levodopa aus dem Blut, so dass im pharmakokinetischen Profil von Levodopa eine grössere Area Under the Curve (AUC) resultiert. Infolgedessen ist die klinische Wirkung jeder Levodopa-Dosis ausgeprägter und dauert länger. Die Reversibilität der COMT-Hemmung unter Entacapon wurde durch Bioassays der COMT-Aktivität in Erythrozyten nachgewiesen. Die Hemmung von COMT in den Erythrozyten korreliert stark mit den Plasmaspiegeln des Arzneimittels.
Klinische Wirksamkeit
Der Nachweis der therapeutischen Wirkung beruht auf zwei doppelblinden Phase-III-Studien, in denen 376 Patienten mit Morbus Parkinson und «end-of-dose»- Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. In Studie I wurde die tägliche ON-Zeit (Stunden) mittels eines Tagebuchs bestimmt. In Studie II wurde der Anteil der täglichen ON-Zeit bestimmt. Da die Wirkung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon Filmtabletten der Wirkung von Entacapon 200 mg Tabletten, die zusammen mit den gängigen Carbidopa/Levodopa Tabletten mit normaler Wirkstoff-Freisetzung in entsprechender Dosierung eingenommen werden, entspricht, lassen sich diese Ergebnisse auf die Beschreibung der Wirkung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon übertragen.
Tabelle 1. Die Auswirkung von Entacapon auf die klinische Wirksamkeit von Levodopa

* tägliche ON-Zeit in Stunden
** Anteil der täglichen ON-Zeit %
VI = Vertrauensintervall
Es erfolgte eine entsprechende Verringerung der OFF-Zeit.
Die prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline, gemessen an der OFF-Zeit betrug -24% in der mit Entacapon behandelten Gruppe und 0% in der Placebogruppe in Studie I. Die entsprechenden Werte der Studie II betrugen -18% und -5%.