Pharmakokinetik

Absorption
Es gibt beträchtliche inter- und intra-individuelle Unterschiede bei der Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden schnell resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Wenn es allein, ohne die anderen beiden Wirkstoffe, verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15-33%, von Carbidopa 40-70% und von Entacapon 35% nach oraler Verabreichung von 200 mg. Nahrungsmittel, die reich an grossen, neutralen Aminosäuren sind, können die Resorption von Levodopa verzögern und verringern. Die Nahrung beeinflusst die Resorption von Entacapon nur unwesentlich. Der Nahrungseinfluss auf die Absorption der Wirkstoffe aus den Lecapon-Mepha Lactab wurde nicht untersucht.
Das Verteilungsvolumen sowohl von Levodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) als auch von Entacapon (Vd 0.27 l/kg) ist relativ klein. Für Carbidopa liegen keine Daten vor.
Cmax von Entacapon wurde nach etwa einer Stunde erreicht, Cmax von Carbidopa wurde etwa nach 2 bis 3 Stunden erreicht, dies jeweils nach oraler Verabreichung von Levodopa/Carbidopa/Entacapon bei gesunden, männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden/-innen im Alter von 45 bis 75 Jahren. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levodopa sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2. Pharmakokinetische Eigenschaften von Levodopa als Levodopa/Carbidopa/Entacapon Filmtabletten in unterschiedlicher Dosisstärke bei gesunden älteren Probanden (Durchschnittswert±Standardabweichung; n= Anzahl Probanden finalisiert)

* Carbidopa/Levodopa/Entacapon
Distribution
Levodopa bindet lediglich bis zu etwa 10-30% an Plasmaproteine und Carbidopa etwa zu 36%.
Entacapon wird zu 98% an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasma beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich der ungebundene Anteil ca. 2%. Obwohl Entacapon stark an Proteine gebunden wird, haben in vitro Studien keine signifikante Verdrängung anderer stark gebundener Arzneimittel (z.B. Warfarin, Salicylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) gezeigt. Ebensowenig wurde es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt. Da Entacapon an der gleichen Stelle wie Ibuprofen, Naproxen und Diazepam an Albumin gebunden wird, könnte Entacapon bei hohen Dosen dieser Substanzen aus der Bindung verdrängt werden.
Metabolismus
Levodopa wird in grossem Umfang zu verschiedenen Abbauprodukten verstoffwechselt, wobei die Decarboxylierung durch Dopa-Decarboxylase (DDC) und O-Methylierug durch Catechol-O-Methyltransferase (COMT) die beiden wichtigsten Wege sind.
Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionsäure und α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure), die als Glucuronide und unkonjugierte Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa macht 30% der gesamten Ausscheidung über den Urin aus.
Entacapon wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig abgebaut, nur etwa 0.2% werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und seines aktiven Metaboliten, des cis-Isomers, welches etwa 5% der Gesamtmenge im Plasma ausmacht. 10-20% einer Entacapon-Dosis wird über den Urin und 80-90% über die Galle mit den Faeces ausgeschieden. Von den Abbauprodukten von Entacapon, die im Urin nachweisbar sind, werden lediglich etwa 1% durch Oxidation gebildet.
Elimination
Die Gesamtclearance für Levodopa bewegt sich im Bereich von 0.55-1.38 l/kg/h und für Entacapon im Bereich von 0.70 l/kg/h. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt jeweils 0.6-1.3 Stunden für Levodopa, 2-3 Stunden für Carbidopa und 0.4-0.7 Stunden für Entacapon.
Aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertzeiten tritt bei wiederholter Verabreichung keine echte Akkumulation von Levodopa oder Entacapon auf.
Daten aus in vitro Studien, die an mikrosomalen Präparaten aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, sprechen dafür, dass Entacapon Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon hatte wenig oder keine inhibitorische Wirkung auf andere Isoenzyme von P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (s. «Interaktionen»).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden insgesamt 5 Bioäquivalenzstudien mit verschiedenen Dosierungen Levodopa/Carbidopa/Entacapon versus korrespondierenden Dosierungen Levodopa/Carbidopa Tabletten in Kombination mit Entacapon Tabletten durchgeführt. Eine dieser Studien wurde mit jüngeren Probanden (20-40 Jahre alt) und vier mit älteren Probanden (45-77 Jahre alt) durchgeführt. Eine Analyse drei dieser Bioäquivalenzstudien zeigte vergleichbare Werte für Probanden zwischen 45 und 60 Jahren und älteren Probanden zwischen 60 und 75 Jahren: Die AUC von Carbidopa zeigte keine relevanten altersabhängigen Änderungen. Die AUC von Levodopa war in zwei von drei Studien bei den Probanden über 60 Jahren im Mittel 15% bis 19% höher als bei den jüngeren Probanden, die AUC von Entacapon war in zwei Studien jeweils im Mittel 11% bzw. 28% höher bei den Probanden über 60 Jahren.
Leberfunktionsstörungen
Der Abbau von Entacapon ist bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberinsuffizienz verlangsamt (Child-Pugh-Klasse A und B), was zu einer erhöhten Entacapon-Konzentration im Plasma führt, sowohl in der Resorptions-, als auch in der Eliminationsphase.
Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion (s. «Kontraindikationen»).
Nierenfunktionsstörungen
Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialyse-Patienten sollte eine Behandlung mit Lecapon-Mepha mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung»). Bei Dialyse-Patienten können verlängerte Dosierungsintervalle für Lecapon-Mepha erwogen werden.
Geschlecht
Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen bedeutend höher als bei Männern. In pharmakokinetischen Studien mit Levodopa war die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei Frauen grösser (im Mittel 40% für AUC und 30% für Cmax) als bei Männern, während bei Carbidopa und Entacapon kein Unterschied zwischen den Geschlechtern besteht.