Unerwünschte Wirkungen

Die nachstehende Auflistung beschreibt die unerwünschten Wirkungen bei Anwendung von Exviera in Kombination mit Viekirax oder in Kombination mit Viekirax und Ribavirin. Es sind auch die Fachinformationen der in Kombination mit Exviera angewendeten Arzneimittel zu beachten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Zusammenfassung des Sicherheitsprofils beruht auf gepoolten Daten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 bei mehr als 2'600 Patienten, die Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin erhalten haben.
In einer klinischen Studie, Pearl III, wurden bei manchen Patienten entblindete Hämoglobinwerte gemeldet. Es ist nicht auszuschliessen, dass die Verblindung beider Studienarme im Laufe dieser Studie nicht gewährleistet werden konnte. Somit wurden die Sicherheitsresultate dieser Studie nicht in der Zusammenfassung des Sicherheitsprofils mit den anderen Studien gepoolt und separat aufgeführt.
Exviera und Viekirax mit Ribavirin (inkl. Patienten mit Zirrhose):
Unter Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin waren Ermüdung und Übelkeit die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen (bei mehr als 20% der Patienten). Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 1,2% (25/2'044). Bei 1,3% (27/2'044) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung. Bei 7,7% (158/2'044) der Patienten wurde die Ribavirin-Dosis aufgrund von unerwünschten Ereignissen reduziert.
Das Sicherheitsprofil von Exviera und Viekirax mit Ribavirin bei Patienten mit Zirrhose war ähnlich wie das bei Patienten ohne Zirrhose.
Exviera und Viekirax ohne Ribavirin:
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse dauerhaft beendeten, betrug 0,3% (2/588). Bei 0,5% (3/588) der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zu einer Unterbrechung der Behandlung.
Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Wirkungen
In Tabelle 4 sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die unter Exviera und Viekirax mit oder ohne Ribavirin, oder unter Placebo auftraten, Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 4. Bei Anwendung von Exviera in Kombination mit Viekirax oder mit Viekirax und Ribavirin identifizierte unerwünschte Arzneimittelwirkungen

* Datenset enthält alle Genotyp 1 infizierten Patienten aus Phase II und III Studien einschliesslich zirrhotische Patienten (ausser Studie Pearl III)
** Unerwünschte Wirkungen bei welchen aufgrund der Häufigkeit >5% gegenüber Plazebo (SAPPHIRE I und II), ein möglicher kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Viekirax und Exvira und Ribavirin vermutet wird.
Die Intensität der meisten in Tabelle 4 aufgeführten unerwünschten Wirkungen entsprach bei Therapien mit Exviera und Viekirax dem Schweregrad 1.
Das Sicherheitsprofil von Exviera und Viekirax mit Ribavirin korrelierte mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirin.
Laboranomalien
In Tabelle 5 sind Veränderungen ausgewählter Laborwerte aufgeführt. Im Sinne einer vereinfachten Darstellung sind die Werte nebeneinander aufgeführt. Es sollten keine direkten Vergleiche zwischen Studien mit unterschiedlichem Studiendesign angestellt werden.
Tabelle 5. Ausgewählte unter der Behandlung aufgetretene Laboranomalien

* ULN: Obere Normgrenze (Upper Limit of Normal) im Prüflabor.
** Siehe Abschnitt «Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels».
Erhöhungen des ALT-Serumspiegels
In klinischen Studien mit Exviera und Viekirax mit und ohne Ribavirin entwickelten weniger als 1% der Patienten, die keine begleitenden ethinylestradiolhaltige Präparate anwendeten, nach Behandlungsbeginn vorübergehende ALT-Serumspiegel über dem 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) (siehe «Kontraindikationen»). Diese Erhöhungen waren asymptomatisch und traten im Allgemeinen in den ersten 4 Behandlungswochen auf, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie wieder normalisierten. Die Erhöhungen des ALT-Spiegels waren im Allgemeinen nicht von Erhöhungen des Bilirubin-Serumwerts begleitet. Zirrhose war kein Risikofaktor für eine Erhöhung des ALT-Werts (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erhöhungen des Bilirubin-Serumspiegels
Unter Behandlung mit Exviera und Viekirax mit Ribavirin kam es zu vorübergehenden Erhöhungen des Bilirubinspiegels im Serum (vorwiegend des indirekten bzw. unkonjugierten Bilirubins), was mit der Hemmung der Bilirubin-Transporter OATP1B1/1B3 durch Paritaprevir und einer Ribavirin-induzierten Hämolyse in Zusammenhang stand. Die Erhöhung des Bilirubinwerts setzte nach Behandlungsbeginn ein und erreichte in Woche 2 der Studie einen Höchstwert, wobei sich die Werte im weiteren Verlauf der Therapie im Allgemeinen wieder normalisierten. Die Erhöhung der Bilirubinwerte war nicht mit einem Aminotransferase-Anstieg assoziiert. Bei den Patienten, die kein Ribavirin erhielten, war die Häufigkeit von Erhöhungen des indirekten Bilirubins niedriger.
HCV/HIV-1-Koinfektion
Das Gesamtsicherheitsprofil für Patienten mit einer HCV Genotyp 1/HIV-1 Koinfektion war ähnlich zu dem für HCV Genotyp 1 monoinfizierten Patienten. Vorübergehenden Erhöhungen des totalen Bilirubinspiegels >3× ULN (vorwiegend des indirekten Bilirubins) kam in 17 Patienten (27.0%) vor, 15 von diesen Patienten erhielten Atazanavir. Keiner dieser Patienten mit Hyperbilirubinämie hatte eine gleichzeitige Erhöhung der Aminotransaminasen.
Exviera mit Viekirax ohne Ribavirin bei Patienten mit GT1b-Infektion und kompensierter Zirrhose
Exviera mit Viekirax ohne Ribavirin wurde bei 60 Patienten mit Genotyp-1b-Infektion und kompensierter Zirrhose untersucht, die 12 Wochen lang behandelt wurden (TURQUOISE-III-Studie) (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen (grösser oder gleich 20% der Patienten) waren Ermüdung und Diarrhö. Bei einem Patienten (2%) kam es Post-Baseline zu einem Hämoglobin-Abfall vom Grad 2 und bei 12 (20%) zu einem Anstieg des Gesamtbilirubins vom Grad 2. Bei keinem Patienten kam es Post-Baseline zu einem Hämoglobin-Abfall oder Gesamtbilirubin-Anstieg vom Grad 3 oder höher. Ein Patient (2%) zeigte einen ALT-Anstieg vom Grad 3.
Ein Patient (2%) erlitt eine schwerwiegende unerwünschte Wirkungen (Hypotonie und Synkope). Bei einem Patienten (2%) wurde die Behandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung unterbrochen. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen auf Dauer ab.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Exviera und Viekirax nach Markteinführung beobachtet.
Störungen des Immunsystems: Anaphylaktische und andere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Zungen- und Lippenschwellung) wurden beobachtet.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle: Leberdekompensation und Leberversagen einschliesslich Lebertransplantation und tödlicher Ausgang wurden beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Erythema multiforme wurde beobachtet.
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer erhöhten Replikation von Hepatitis-B-Viren (HBV) während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika (DAA) berichtet. Bei einer HBV-Reaktivierung kann es zu abnormalen Leberfunktionstests, d. h. zu einer Erhöhung des Aminotransferase-, und in schweren Fällen des Bilirubinspiegels, zu Leberversagen oder zum Tod kommen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).