Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ledipasvir, Sofosbuvir.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Copovidon, Lactose-Monohydrat (165 mg), mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose-Natrium (E468), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).
Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Gelborange-S-Aluminiumsalz (E110) (0,3 mg).
Eine Filmtablette Harvoni enthält 4,8 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Harvoni wird zur Behandlung der chronischen Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 bei Erwachsenen angewendet (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Harvoni soll nur von einem Arzt bzw. einer Ärztin durchgeführt werden, der bzw. die Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis C hat.
Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Harvoni beträgt eine Tablette einmal täglich unabhängig von einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»).
Therapiedauer
Die empfohlene Dauer der Behandlung mit Harvoni beträgt bei therapienaiven Patienten
·Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung <6 Millionen I.E./ml: 8 Wochen
·Ohne Zirrhose mit HCV RNA vor der Behandlung ≥6 Millionen I.E./ml: 12 Wochen
·Mit Zirrhose: 12 Wochen
Bei therapieerfahrenen Patienten
·Ohne Zirrhose: 12 Wochen
·Mit Zirrhose: 12 Wochen*
* Bei diesen Patienten kann eine längere Behandlungsdauer von 24 Wochen erwogen werden, z.B. unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands, dem Grad der Zirrhose, Virustitern während der Behandlung, Ansprechraten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabelle 9).
Patienten nach Lebertransplantation ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose
·Harvoni + RibavirinA für 12 Wochen*
* Der Nutzen einer Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin wurde in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 nicht gezeigt und wird nicht empfohlen. Der zusätzliche Nutzen einer Behandlung mit Harvoni und Ribavirin über 24 Wochen wurde nicht gezeigt.
Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus
·Harvoni + RibavirinA für 12 Wochen*
* Der Nutzen einer Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin wurde in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 nicht gezeigt und wird nicht empfohlen. Der zusätzliche Nutzen einer Behandlung mit Harvoni und Ribavirin über 24 Wochen wurde nicht gezeigt.
A Ribavirin-Dosis gewichtsabhängig (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg), oral angewendet, in zwei Teildosen aufgeteilt, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Bei Patienten mit Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Klasse-C-Zirrhose vor Transplantation und Patienten mit CPT-Klasse-B- oder –C-Zirrhose nach Transplantation ist die empfohlene Anfangsdosis Ribavirin 600 mg. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000 mg (Patienten mit einem Gewicht <75 kg) bzw. 1200 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥75 kg) erhöht werden. Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe die Fachinformation für Ribavirin.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni zusammen mit Ribavirin wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose bestimmt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD, end stage renal disease) liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni bei Kindern und Jugendlichen im Alter von <18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Verspätete Dosisgabe
Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.
Bei Erbrechen innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 5 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007, die vermuten lassen, dass der grösste Teil der Dosis von Harvoni innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.
Art der Anwendung
Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.
Gleichzeitige Anwendung mit Rosuvastatin.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Harvoni soll nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Sofosbuvir enthalten.
Schwere Bradykardie und Herzblock
Lebensbedrohliche Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden bei der Anwendung von Sofosbuvir-haltigen Behandlungsregimen in Kombination mit Amiodaron beobachtet. Im Allgemeinen trat eine Bradykardie innerhalb von Stunden oder Tagen auf, aber es wurden Fälle mit einer längeren Dauer bis zum Einsetzen, meist bis zu 2 Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung, beobachtet.
Amiodaron sollte nur bei mit Harvoni behandelten Patienten angewendet werden, wenn alternative Behandlungen mit Antiarrhythmika nicht vertragen werden oder nicht angewendet werden dürfen.
Wird eine gleichzeitige Anwendung von Amiodaron als notwendig erachtet, so wird empfohlen, dass sich die Patienten während der ersten 48 Stunden der gleichzeitigen Anwendung einer stationären Überwachung ihrer Herzfunktion unterziehen. Danach sollte täglich eine ambulante oder eigenständige Überwachung der Herzfrequenz für mindestens die ersten beiden Behandlungswochen erfolgen.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Amiodaron sollte auch bei Patienten, die Amiodaron in den vorangegangenen Monaten abgesetzt haben und bei denen eine Therapie mit Harvoni eingeleitet werden soll, die Herzfunktion, wie oben beschrieben, überwacht werden.
Alle Patienten, die gleichzeitig Amiodaron anwenden oder kürzlich angewendet haben, sollten hinsichtlich der Symptome einer Bradykardie und eines Herzblocks gewarnt sowie darauf hingewiesen werden, dass im Falle eines Auftretens dieser Symptome unverzüglich ein Arzt bzw. eine Ärztin zu Rate zu ziehen ist.
Erneute Behandlung mit Ledipasvir
Die Wirksamkeit von Ledipasvir als Teil eines Wiederbehandlungsregimes bei Patienten mit vorheriger Exposition und Resistenzselektion gegenüber einem NS5A-Inhibitor ist nicht erwiesen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) und bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD liegen begrenzte Sicherheitsdaten vor. Harvoni kann bei diesen Patienten ohne Dosisanpassung angewendet werden, wenn keine anderen relevanten Behandlungsoptionen verfügbar sind (siehe «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min, bei denen Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet wird, siehe auch die Fachinformation von Ribavirin.
Anwendung zusammen mit starken Pgp-Induktoren
Arzneimittel, die starke P-Glykoprotein(Pgp)-Induktoren sind (z.B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Carbamazepin und Phenytoin), können zu einer signifikant verringerten Plasmakonzentration von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert werden kann. Diese Arzneimittel sollten nicht zusammen mit Harvoni angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
Anwendung zusammen mit Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regimen zur antiretroviralen Behandlung von HIV
Für Harvoni konnte gezeigt werden, dass es die Tenofovir-Exposition erhöht, wenn es im Rahmen eines HIV-Behandlungsregimes, das Tenofovirdisoproxilfumarat enthält, angewendet wird. Die potenziellen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Anwendung von Harvoni mit Tenofovirdisoproxilfumarat sollten in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsstörung.
Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Für Empfehlungen hinsichtlich der Überwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformation des Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Arzneimittels.
Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Stribild wird nicht empfohlen.
Anwendung zusammen mit Statinen
Eine gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Statinen kann zu einer signifikanten Erhöhung der Konzentration des Statins führen, was mit einem erhöhten Risiko einer Myopathie und einer Rhabdomyolyse einhergeht. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Harvoni mit Statinen ist Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
Anwendung bei Patienten mit Diabetes
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Harvoni der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Harvoni auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Harvoni bei einem Patienten begonnen wird.
Koinfektion mit HCV/HBV (Hepatitis-B-Virus)
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei Patienten mit HCV-/HBV-Koinfektion, die eine Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika erhielten oder abgeschlossen hatten und die keine antivirale Therapie gegen HBV erhielten, wurden Fälle einer Hepatitis-B-Reaktivierung gemeldet. Einige Fälle führten zu einer fulminanten Hepatitis, zu Leberversagen und zum Tod. Solche Fälle wurden bei HBsAg-positiven Patienten wie auch bei Patienten mit serologischem Hinweis auf eine abgeheilte HBV-Infektion (d.h. HBsAg-negativ und Anti-HBc-positiv) beobachtet. Eine HBV-Reaktivierung wurde auch bei Patienten berichtet, die bestimmte Immunsuppressiva oder Chemotherapeutika erhalten haben. Das Risiko einer HBV-Reaktivierung in Zusammenhang mit einer Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virostatika kann bei diesen Patienten erhöht sein.
Eine HBV-Reaktivierung ist durch einen plötzlichen Anstieg der HBV-Replikation gekennzeichnet, der sich in einer schnellen Zunahme der HBV-DNA-Serumkonzentration äussert. Bei Patienten mit abgeheilter HBV-Infektion kann es zum Wiederauftreten von HBsAg kommen. Die Reaktivierung der HBV-Replikation kann von einer Hepatitis begleitet sein, d.h. es kann zu einem Anstieg der Aminotransferase-Konzentrationen und, in schweren Fällen, zu einem Anstieg der Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen und zum Tod kommen.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn der Behandlung ein HBV-Screening durchgeführt werden. Patienten mit einer positiven HBV-Serologie sollten nach den aktuellen Richtlinien zur klinischen Praxis überwacht und behandelt werden.
Kinder und Jugendliche
Harvoni wird nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit für diese Population nicht erwiesen ist.
Hilfsstoffe
Harvoni enthält 165 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Harvoni enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Harvoni enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. Harvoni ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Da Harvoni Ledipasvir und Sofosbuvir enthält, kann es unter Behandlung mit Harvoni zu allen Interaktionen kommen, die für die jeweiligen Einzelwirkstoffe nachgewiesen wurden.
Wirkung von Harvoni auf andere Arzneimittel
Ledipasvir ist ein Invitro-Inhibitor des Wirkstofftransporters Pgp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und kann die intestinale Aufnahme gleichzeitig verabreichter Substrate dieser Transporter erhöhen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Harvoni
Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate des Wirkstofftransporters Pgp und des BCRP, GS-331007 dagegen nicht. Arzneimittel, die starke Pgp-Induktoren sind (z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin), können zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir führen, wodurch die therapeutische Wirkung von Harvoni vermindert wird, und sollten nicht zusammen mit Harvoni angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die Pgp und/oder BCRP hemmen, kann einen Anstieg der Plasmakonzentrationen von Ledipasvir und Sofosbuvir verursachen, ohne dass es zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von GS-331007 kommt; Harvoni kann gleichzeitig mit Pgp- und/oder BCRP-Inhibitoren angewendet werden.
Klinisch bedeutsame Arzneimittelinteraktionen mit Harvoni, die über CYP- oder UGT1A1-Enzyme vermittelt werden, sind nicht zu erwarten.
Mit Vitamin-K-Antagonisten behandelte Patienten
Da die Leberfunktion sich während der Behandlung mit Harvoni verändern kann, wird eine engmaschige Überwachung der International Normalised Ratio (INR)-Werte empfohlen.
Wirkung einer Therapie mit Direct Acting Antivirals (DAA) auf Arzneimittel, die von der Leber metabolisiert werden
Die Verbesserung der Leberfunktion als Folge der Behandlung von HCV mit DAAs kann die Überwachung relevanter Laborparameter bei betroffenen Patienten erfordern. Begleitmedikamente, die signifikant von Veränderungen der Leberfunktion betroffen sind (z.B. Calcineurinhemmer), sollten eine Überwachung oder Dosisänderung erfordern, um eine kontinuierliche Wirksamkeit zu gewährleisten.
Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln
Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Harvoni oder mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen von Harvoni (Ledipasvir und Sofosbuvir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Harvoni auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
Tabelle 1: Interaktionen zwischen Harvoni und anderen Arzneimitteln

a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
c. Verabreicht als Harvoni.
d. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
e. Dies sind Wirkstoffe einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
f. Diese Studie wurde unter gleichzeitiger Anwendung zweier weiterer direkt wirkender antiviraler Mittel durchgeführt.
g. Die Auswirkungen von Harvoni auf Atazanavir und Ritonavir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat sind vergleichbar.
h. Es ist zu erwarten, dass die Auswirkungen von Harvoni auf (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir, (mit Ritonavir geboostetem) Lopinavir und Dolutegravir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat vergleichbar sind.
i. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
j. Bei Patienten mit Status nach Lebertransplantation mit und ohne verschiedene Schweregrade von Leberzirrhose im Transplantat in den klinischen Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2).

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Wird Harvoni in Kombination mit Ribavirin angewendet, muss sehr sorgfältig darauf geachtet werden, dass bei weiblichen Patienten und den Partnerinnen männlicher Patienten eine Schwangerschaft vermieden wird. Bei allen gegenüber Ribavirin exponierten Tierarten wurden signifikante teratogene und/oder embryozide Wirkungen festgestellt. Frauen im gebärfähigen Alter und deren männliche Partner müssen zwei zuverlässige Verhütungsmethoden während der Behandlung und für den in der Fachinformation von Ribavirin angegebenen Zeitraum nach Ende der Behandlung anwenden. Für weitere Informationen siehe die Fachinformation von Ribavirin.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Ledipasvir, Sofosbuvir oder Harvoni bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Bei Ratten und Kaninchen wurden keine Wirkungen von Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die fetale Entwicklung beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Harvoni während der Schwangerschaft vermieden werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Ledipasvir oder Sofosbuvir und dessen Metabolite in die menschliche Muttermilch übertreten.
Pharmakokinetische Daten am Tier weisen auf einen Übergang von Ledipasvir oder Sofosbuvirmetaboliten in die Milch hin (siehe «Präklinische Daten»).
Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll Harvoni während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Bei Anwendung von Harvoni in Kombination mit Ribavirin ist im Hinblick auf dessen Nebenwirkungspotenzial vor Einleitung der Therapie abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Harvoni, Ledipasvir oder Sofosbuvir auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten darüber informiert werden, dass bei der Behandlung mit Harvoni im Rahmen klinischer Studien Müdigkeit und Kopfschmerzen berichtet wurden.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die Beurteilung der Sicherheit von Harvoni beruht auf gepoolten Daten aus drei klinischen Phase-3-Studien mit 215, 539 und 326 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie mit 216, 328 bzw. 328 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten. Diese Studien enthielten keine Kontrollgruppe, die nicht Harvoni erhielt.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen dauerhaft absetzten, betrug 0%, <1% und 1% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie <1%, 0% und 2% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Therapie mit Harvoni
Bei der Behandlung mit Harvoni wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen (alle Schweregrade), die in ≥5% der Patienten bei 8-, 12- oder 24wöchiger Behandlung mit Harvoni aufgetreten sind

Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation
Das Sicherheitsprofil von Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und dekompensierter Lebererkrankung und/oder nach einer Lebertransplantation wurde in zwei offenen Studien (SOLAR-1 und SOLAR-2, n = 314) untersucht. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder nach einer Lebertransplantation, die Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin erhielten, wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit den erwarteten klinischen Folgen einer Lebertransplantation und/oder einer dekompensierten Lebererkrankung bzw. mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Harvoni und/oder Ribavirin überein.
Die zwei offenen Studien (SOLAR-1 und SOLAR-2) enthielten jeweils auch einen weiteren Arm mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen. Grad 3 und 4 unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, wurden in Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die mit Ledipasvir/Sofosbuvir über 24 Wochen behandelt wurden, häufiger beobachtet.
Eine Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen wird deshalb neben fehlendem therapeutischen Nutzen nicht empfohlen.
Während der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin sank die Hämoglobinkonzentration bei 38% der Patienten auf <10 g/dl bzw. bei 14% auf <8,5 g/dl. Ribavirin wurde von 12% der Patienten abgesetzt.
Bei 7% der Patienten mit Lebertransplantat kam es basierend auf einer Verbesserung der Organfunktion zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie. Bei 29% der Patienten mit Lebertransplantat kam es zudem wegen Anpassungen der Klinik internen Anleitungen zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Ledipasvir/Sofosbuvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
In einer 12-wöchigen nicht-kontrollierten Studie (Studie 4063) wurde die Sicherheit von Harvoni bei 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
Blutwertveränderungen
Anstieg des Bilirubins: Ein Anstieg des Bilirubins auf mehr als 1,5× ULN (upper limit of normal) wurde in 3%, <1% und 2% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.
Anstieg der Lipase: Vorübergehende, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3× ULN wurden in <1%, 2% und 3% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.
Kreatinkinase: Die Kreatinkinase wurde in Phase-3-Studien mit Harvoni nicht bestimmt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase (Grad 3 oder 4) wurden zuvor in anderen klinischen Studien bei Patienten festgestellt, die mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon/Ribavirin behandelt wurden.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten (<1/10’000): Stevens-Johnson-Syndrom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Es wurden Fälle von erhöhter HBV-Replikation während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virustatika berichtet. Eine HBV-Reaktivierung kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen oder zum Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Angioödem: selten.
Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Harvoni wurden einige Fälle von Angioödem gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der HCV infizierten Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-2 und 3 Studien mit Harvoni behandelt wurden. In diesen Studien wurde ein Fall (1/5988, Treatment-Emergent-Adverse-Event) von Angioödem beobachtet.
Hautausschläge: häufig.
Teilweise schwerwiegende, mit Blasen oder Angioödem-artigen Schwellungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchsten dokumentierten Dosen waren für Ledipasvir 120 mg zweimal täglich über 10 Tage und für Sofosbuvir eine Einzeldosis von 1200 mg. In diesen Studien mit gesunden Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.
Es gibt kein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung mit Harvoni. Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Harvoni beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten. Hämodialyse führt wahrscheinlich nicht zu einer bedeutsamen Entfernung von Ledipasvir, da Ledipasvir in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden ist. Der zirkulierende Hauptmetabolit von Sofosbuvir, GS-331007, kann mittels Hämodialyse mit einem Extraktionsverhältnis von 53% wirksam entfernt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP51
Wirkungsmechanismus
Ledipasvir ist ein HCV-Inhibitor, der auf das HCV-NS5A-Protein abzielt, das sowohl für die RNA-Replikation als auch den Zusammenbau von HCV-Virionen erforderlich ist. Eine biochemische Bestätigung der NS5A-Inhibition durch Ledipasvir ist derzeit nicht möglich, da NS5A keine enzymatische Funktion besitzt. Invitro-Studien zur Resistenzselektion und Kreuzresistenz deuten darauf hin, dass NS5A die Zielstruktur für die Wirkung von Ledipasvir darstellt.
Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Hemmer der RNAabhängigen RNA-Polymerase NS5B des HCV, die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das nach intrazellulärer Metabolisierung in das pharmakologisch aktive Uridin-Analogon-Triphosphat (GS-461203) von der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut wird und zum Kettenabbruch führt. In einem biochemischen Test hemmte GS-461203 die Aktivität der rekombinanten NS5B-Polymerase der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a mit einer 50%igen Hemmkonzentration (IC50) zwischen 0,7 und 2,6 μM. GS-461203 (der aktive Metabolit von Sofosbuvir) hemmt weder humane DNA- und RNA-Polymerasen noch die mitochondriale RNA-Polymerase.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
In HCV-Replikon-Tests betrugen die effektiven Konzentrationen (EC50) von Ledipasvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a und 1b jeweils 0,031 nM bzw. 0,004 nM. Die mittlere EC50 ± SD von Ledipasvir gegen chimäre Replikons, die NS5A-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 0,022 ± 0,014 nM für Genotyp 1a (n = 30) und 0,006 ± 0,001 nM für Genotyp 1b (n = 3). Darüber hinaus besitzt Ledipasvir eine antivirale Aktivität unterschiedlicher Stärke gegen Replikons der Genotypen 2 bis 6 mit EC50-Werten von 21-249 nM (Genotyp 2a), 16-230 nM (Genotyp 2b), 168 nM (Genotyp 3a), 0,39 nM (Genotyp 4a), 0,60 nM (Genotyp 4d), 0,15 nM (Genotyp 5a), 1,1 nM (Genotyp 6a) und 264 nM (Genotyp 6e). Die Zugabe von 40% Humanserum verminderte die antivirale Aktivität von Ledipasvir gegen HCV-Replikons des Genotyps 1a um den Faktor 12.
In HCV-Replikon-Tests betrugen die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen ungekürzte Replikons der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a jeweils 40, 110, 50, 50 bzw. 40 nM. Die EC50-Konzentrationen von Sofosbuvir gegen chimäre 1b-Replikons, die die NS5B-Polymerase der Genotypen 2b, 5a oder 6a kodierten, betrugen 14 bis 15 nM. Die mediane EC50 von Sofosbuvir gegen chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten kodierten, betrug 62 nM für Genotyp 1a (Bereich 29-128 nM, n = 67), 102 nM für Genotyp 1b (Bereich 45-170 nM, n = 29), 29 nM für Genotyp 2 (Bereich 14-81 nM, n = 15) und 81 nM für Genotyp 3a (Bereich 24-181 nM, n = 106). Die Zugabe von 40% Humanserum hatte keine Auswirkungen auf die antivirale Aktivität von Sofosbuvir gegen HCV.
Resistenz
In Zellkultur
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons der Genotypen 1a und 1b mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war sowohl beim Genotyp 1a als auch 1b mit der primären NS5A-Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickelte sich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E-Substitution. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30E-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um mehr als das 1000fache).
In Zellkulturen wurden HCV-Replikons mehrerer Genotypen, einschliesslich 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war bei allen untersuchten Replikon-Genotypen mit der primären NS5B-Substitution S282T verbunden. Die gezielte Mutagenese der S282T-Substitution in Replikons von 8 Genotypen führte zu einer 2- bis 18fach geringeren Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und einer Verminderung der viralen Replikationskapazität um 89% bis 99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp. In biochemischen Tests war die Fähigkeit des aktiven Triphosphats von Sofosbuvir (GS-461203) zur Hemmung der rekombinanten, S282T-Substitution exprimierenden NS5B-Polymerase der Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a im Vergleich zur Fähigkeit zur Hemmung der rekombinanten Wildtyp-NS5B-Polymerase vermindert, was sich durch einen 8- bis 24fachen Anstieg der IC50 zeigte.
In klinischen Studien
In einer gepoolten Analyse von Patienten, die Harvoni in Phase-3-Studien erhielten, waren 37 Patienten (29 mit Genotyp 1a und 8 mit Genotyp 1b) aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration >1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. NS5A- und NS5B-Tiefensequenzierungsdaten (Assay-Cutoff: 1%) nach Studienbeginn lagen für 37/37 bzw. 36/37 Patienten vor.
Mit Resistenz assoziierte Varianten (RAV) von NS5A wurden nach Studienbeginn in Isolaten von 29/37 Patienten beobachtet, die kein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virological response) erreichten. Unter den 29 Patienten mit Genotyp 1a, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 22/29 Patienten (76%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen K24, M28, Q30, L31, S38 und Y93, während die übrigen 7/29 Patienten zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV aufwiesen. Die häufigsten Varianten waren Q30R, Y93H und L31M. Unter den 8 Patienten mit Genotyp 1b, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 7/8 Patienten (88%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen L31 und Y93, während bei 1 der 8 Patienten zu diesem Zeitpunkt keine NS5A-RAV festgestellt wurden. Die häufigste Variante war Y93H. Von den 8 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV vorlagen, erhielten 7 Patienten eine 8wöchige Behandlung (n = 3 mit Harvoni; n = 4 mit Harvoni + Ribavirin) und 1 Patient eine 12wöchige Behandlung mit Harvoni. In Phänotyp-Analysen zeigte sich in den nach Studienbeginn untersuchten Isolaten von Patienten, die zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV aufwiesen, eine um das 20- bis mindestens 243fache (höchste untersuchte Dosis) reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30R- und L31M-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um das 500- bis 1677fache).
Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach Transplantation oder Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung entweder vor oder nach Transplantation (SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien) war ein Rezidiv assoziiert mit dem Nachweis einer oder mehrerer NS5A-RAVs: K24R, M28T, Q30R, H58D und Y93H/C bei 7/9 Patienten mit Genotyp 1a und L31M, Y93H/N bei 5/5 Patienten mit Genotyp 1b. Zum Zeitpunkt des Rezidivs wurde folgende Häufigkeit der RAVs festgestellt: Y93H (50%), Q30R (36%), Y93C (14%) und M28T K24R, R30Q, H58D, L31M und Y93N (jeweils 7%). Bei einem Patienten wurde während der Vorbehandlung M28V mit geringer Häufigkeit (2,4%) beobachtet, bei der Nachbehandlung jedoch nicht beobachtet.
Eine NS5B-Substitution E237G wurde zum Zeitpunkt des Rezidivs bei 3 Patienten (1 Patient mit Genotyp 1b und 2 Patienten mit Genotyp 1a) in den Phase-3-Studien (ION-3, ION-1 und ION-2) und bei 1 Patient mit einer Infektion vom Genotyp 1a in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien festgestellt. Die E237G-Substitution zeigte eine 1,3-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im Genotyp-1a-Replikon-Test. Die klinische Relevanz dieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.
Die mit einer Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B wurde in den Phase-3-Studien in keinem Isolat von Patienten mit virologischem Versagen gefunden. Allerdings wurde die NS5B-S282T-Substitution in Kombination mit den NS5A-Substitutionen L31M, Y93H und Q30L bei einem Patienten festgestellt, bei dem es in einer Phase-2-Studie [LONESTAR] nach 8wöchiger Behandlung mit Harvoni zu virologischem Versagen gekommen war.
Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis
Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wiesen 318/1947 Patienten (16%) zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf, die unabhängig vom Subtyp durch Populations- oder Tiefensequenzierung identifiziert wurden. Bei Patienten, bei denen es in den Phase-3-Studien zu einem Rezidiv kam, waren zu Studienbeginn NS5A-RAV überrepräsentiert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Wenn NS5A-Substitutionen entsprechend der Änderung der EC50 gegenüber dem Wildtyp gruppiert wurden, erreichten 4/4 der therapieerfahrenen Patienten (100%) mit jeglicher NS5A-RAV, welche in vitro eine ≤100fache Resistenz bewirkt, nach einer 12wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. In der Gruppe von therapieerfahrenen Patienten mit jeglicher NS5A-RAV, die eine >100fache Resistenz bewirkt, erreichten 9/13 Patienten (69%) nach einer 12wöchigen Behandlung mit Harvoni eine SVR. Die Gruppe von NS5A-RAV, die eine >100fache Veränderung bewirkte und bei Patienten festgestellt wurde, umfasste Substitutionen in Genotyp 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) oder in Genotyp 1b (Y93H). Der Anteil dieser NS5A-RAV, die zu Studienbeginn mittels Tiefensequenzierung beobachtet wurden, variierte von sehr niedrig (Assay-Cutoff: 1%) bis hoch (Hauptanteil der Population im Plasma).
Mittels Populations- oder Tiefensequenzierung wurde in den Phase-3-Studien zu Studienbeginn bei keinem Patienten in der NS5B-Sequenz die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T gefunden. Eine SVR wurde bei allen 24 Patienten erreicht (n = 20 mit L159F+C316N; n = 1 mit L159F; n = 3 mit N142T), bei denen zu Studienbeginn mit Resistenz gegen NS5B-Nukleosidinhibitoren assoziierte Varianten vorlagen.
Kreuzresistenz
Ledipasvir war vollständig aktiv gegen die mit Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T in NS5B, während alle mit Ledipasvir-Resistenz assoziierten Substitutionen in NS5A vollständig empfindlich gegenüber Sofosbuvir waren. Sowohl Sofosbuvir als auch Ledipasvir zeigten bei Substitutionen, die mit einer Resistenz gegen andere Klassen direkt wirkender antiviraler Mittel mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen, wie nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren und NS3-Proteaseinhibitoren, assoziiert sind, uneingeschränkte Aktivität. NS5A-Substitutionen, die eine Resistenz gegenüber Ledipasvir bewirken, können die antivirale Aktivität anderer NS5A-Inhibitoren reduzieren. Die Wirksamkeit von Harvoni ist nicht erwiesen bei Patienten, die zuvor auf andere Behandlungsregime, die einen NS5A-Inhibitor enthalten, nicht angesprochen haben.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase-3-Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1950 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase-3-Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferonbasierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor (ION-2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase-3-Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.
Die Behandlungsdauer war in den einzelnen Studien festgelegt. Die HCV-RNA-Serumkonzentrationen wurden in den klinischen Studien mit dem COBAS TaqMan HCV-Test (Version 2.0) in Verbindung mit dem High Pure System gemessen. Die untere Bestimmungsgrenze (lower limit of quantification, LLOQ) des Tests lag bei 25 I.E./ml. Die SVR war der primäre Endpunkt, mit dem die HCV-Heilungsrate bestimmt wurde, und war definiert als HCV-RNA-Konzentration von weniger als LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende.
Therapienaive Erwachsene ohne Zirrhose – ION-3 (Studie 0108) – Genotyp 1
In ION-3 wurden eine 8wöchige Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin sowie eine 12wöchige Behandlung mit Harvoni bei therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten mit CHC vom Genotyp 1 untersucht. Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 1:1:1 einer der drei Behandlungsgruppen zugewiesen, wobei eine Stratifizierung nach HCV-Genotyp (1a versus 1b) erfolgte.
Tabelle 3 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION-3-Studie.
Tabelle 3: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-3-Studie

a. Ein Patient in der Gruppe der 8wöchigen LDV/SOF-Behandlung hatte keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
Tabelle 4 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION-3-Studie.
Tabelle 4: Ansprechraten in der ION-3-Studie

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
Die 8wöchige Behandlung mit Harvoni ohne Ribavirin war der 8wöchigen Behandlung mit Harvoni und Ribavirin (Behandlungsunterschied 0,9%; 95%-Konfidenzintervall: -3,9% bis 5,7%) sowie der 12wöchigen Behandlung mit Harvoni (Behandlungsunterschied -2,3%; 97,5%-Konfidenzintervall: -7,2% bis 2,5%) nicht unterlegen. Bei Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration <6 Millionen I.E./ml zu Studienbeginn betrug die SVR 97% (119/123) nach 8wöchiger Behandlung mit Harvoni und 96% (126/131) nach 12wöchiger Behandlung mit Harvoni.
Tabelle 5 zeigt die Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn.
Tabelle 5: Rezidivraten nach Viruslast zu Studienbeginn in der ION-3-Studie

a. HCV-RNA-Werte wurden mit Hilfe des Roche TaqMan Assay bestimmt; der HCV-RNA-Wert eines Patienten kann bei jeder Visite variieren.
Therapienaive Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION-1 (Studie 0102) – Genotyp 1
Bei ION-1 handelt es sich um eine gegenwärtig laufende, randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12- und 24wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin bei 865 therapienaiven Patienten mit CHC vom Genotyp 1 einschliesslich Patienten mit Zirrhose (1:1:1:1-Randomisierung). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose sowie nach HCV-Genotyp (1a versus 1b). Die Zwischenanalyse des primären Endpunkts hinsichtlich der SVR umfasste alle Patienten, die in die Gruppen mit 12wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 431). Die SVR-Raten für alle Patienten, die in die Gruppen mit 24wöchiger Behandlung aufgenommen wurden (n = 434), standen zum Zeitpunkt der Zwischenauswertung noch nicht zur Verfügung.
Tabelle 6 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION-1-Studie.
Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-1-Studie

a. Vier Patienten in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung und ein Patient in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung hatten keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
Tabelle 7 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin über 12 Wochen der ION-1-Studie.
Tabelle 7: Ansprechraten in der ION-1-Studie

a. Ein Patient wurde aus der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung ausgeschlossen, da der Patient mit CHC vom Genotyp 4 infiziert war.
b. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
c. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
d. Patienten mit fehlendem Zirrhose-Status wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
Therapieerfahrene Erwachsene mit oder ohne Zirrhose – ION-2 (Studie 0109) – Genotyp 1
ION-2 war eine randomisierte, offene Studie zur Beurteilung einer 12- bzw. 24wöchigen Behandlung mit Harvoni mit oder ohne Ribavirin (1:1:1:1-Randomisierung) bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1 mit oder ohne Zirrhose nach Versagen einer vorherigen Interferon-basierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Vorliegen versus Abwesenheit einer Zirrhose, nach HCV-Genotyp (1a versus 1b) sowie nach dem Ansprechen auf die vorherige HCV-Therapie (Rezidiv/Breakthrough versus Non-Response).
Tabelle 8 zeigt die demographischen Charakteristika und die Werte zu Studienbeginn für die ION-2-Studie.
Tabelle 8: Demographische Charakteristika und Werte zu Studienbeginn in der ION-2-Studie

a. Bei einem Patienten in der Gruppe der 24wöchigen LDV/SOF-Behandlung und einem Patienten in der 24wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung lag ein Versagen einer vorherigen Therapie mit einem nicht-pegylierten Interferon vor.
b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
Tabelle 9 zeigt die Ansprechraten für die Behandlungsgruppen der ION-2-Studie.
Tabelle 9: Ansprechraten in der ION-2-Studie

a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
c. Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
d. Metavir-Score = 4 oder Ishak-Score ≥5 nach Leberbiopsie, oder FibroTest-Score von >0,75 und (APRI) von >2.
Tabelle 10 zeigt Rezidivraten ausgewählter Subgruppen nach 12wöchigem Behandlungsregime (mit oder ohne Ribavirin) (siehe auch vorherigen Abschnitt «Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis»). Bei nicht zirrhotischen Patienten traten Rezidive nur bei Anwesenheit von NS5A-RAV zu Studienbeginn und während der Therapie mit Harvoni ohne Ribavirin auf. Bei zirrhotischen Patienten traten Rezidive bei beiden Behandlungsregimen und bei Fehlen bzw. Vorliegen von NS5A-RAV zu Studienbeginn auf.
Tabelle 10: Rezidivraten ausgewählter Subgruppen in der ION-2-Studie

a. Alle 4 nicht zirrhotischen Patienten mit Rezidiv wiesen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn auf.
b. Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.
c. Analysen schlossen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen ein, die eine >2,5fache Veränderung in der EC50 bewirkten (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T und Y93C/F/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a und L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K und Y93C/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b).
d. Bei einem Patienten, bei dem die Viruslast am Ende der Behandlung < LLOQ war, lagen keine NS5A-Daten zu Studienbeginn vor, weshalb er aus der Analyse ausgeschlossen wurde.
Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation – SOLAR-1 und SOLAR-2 (Studien GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)
SOLAR-1 und SOLAR-2 waren zwei offene klinische Studien, in denen eine 12- und 24-wöchige Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin bei Patienten mit einer HCV-Infektion vom Genotyp 1 und 4 nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung untersucht wurde. Das Studiendesign war in beiden Studien identisch. Die Patienten wurden je nach Lebertransplantationsstatus und Schweregrad der Leberfunktionsstörung (siehe Tabelle 11) einer von sieben Gruppen zugewiesen. Patienten mit einem CPT-Score >12 wurden ausgeschlossen. In jeder Gruppe wurden die Patienten in einem Verhältnis von 1:1 in die Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen randomisiert. Die Ergebnisse bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, sind nachfolgend beschrieben. Für die Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 24 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, konnte kein zusätzlicher Nutzen im Vergleich zu 12 Wochen Therapiedauer gezeigt werden, so dass eine Therapie über 24 Wochen nicht indiziert ist. Die Untergruppe mit insgesamt 42 Patienten mit HCV Infektion vom Genotyp 4 in beiden Studien und Gruppen zusammen (12 und 24 Wochen) ist für robuste Aussagen nicht gross genug.
Das mediane Alter der 314 Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, die 12 Wochen lang mit Ledipasvir/Sofosbuvir + Ribavirin behandelt wurden, betrug 58 Jahre (Bereich: 27 bis 78 Jahre); 76% der Patienten waren männlich; 92% waren weiss; der mittlere BMI (Body Mass Index) betrug 29 kg/m² (Bereich: 18 bis 49 kg/m²); bei 76% hatte eine vorherige HCV-Therapie versagt. 72% bzw. 28% der Patienten mit dekompensierter Zirrhose (vor oder nach Transplantation) gehörten zur CPT-Klasse B und C beim Screening, 23% hatten einen MELD (Model for End Stage Liver Disease)-Score von über 15.
Tabelle 11: Ansprechraten der GT1-Patienten in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien (GS-US-337-0123 und GS-US-337-0124)

a. Fünf Patienten, die vor Woche 12 nach Behandlungsende eine Transplantation erhielten und eine HCV-RNA < LLOQ bei der letzten Messung vor der Transplantation aufwiesen, wurden ausgeschlossen.
b. Zwei Patienten, die keine dekompensierte Zirrhose hatten und auch keine Lebertransplantation erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien für keine der Behandlungsgruppen erfüllten.
c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosierende cholestatische Hepatitis. CPT A = CPT-Score 5-6 (kompensiert), CPT B = CPT-Score 7-9 (dekompensiert), CPT C = CPT-Score 10-12 (dekompensiert).
Eine post-hoc Analyse von transplantierten Patienten aus SOLAR 1 und SOLAR-2 ohne multivariate Korrektur von anderen baseline Faktoren, die nach der Lebertransplantation mit Cyclosporin therapiert wurden, zeigten 100% SVR (96 von 96), während in der Tacrolimus-Gruppe 93,2% SVR (288 von 309) erzielt wurden (siehe «Interaktionen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung – Phase-2-Studie GS-US-334-0154 und GS-US-337-4063
Studie 0154 war eine offene klinische Studie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit einer 12-wöchigen Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir bei 18 HCV-infizierten Patienten vom Genotyp 1 mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die nicht dialysepflichtig waren, untersucht wurde. Zu Studienbeginn hatten 2 Patienten (11%) eine Zirrhose und die mittlere eGFR lag bei 24,9 ml/min (Bereich: 9,0 – 39,6 ml/min). Die SVR-Rate betrug 100% (18/18).
Studie 4063 war eine offene dreiarmige klinische Studie, in der die Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir über 8, 12 und 24 Wochen bei insgesamt 95 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 (72%), 2 (22%), 4 (2%), 5 (1%) oder 6 (2%) und dialysepflichtiger ESRD untersucht wurde: 45 therapienaive HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1 ohne Zirrhose wurden über 8 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt; 31 therapieerfahrene HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1 und therapienaive oder therapieerfahrene HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 2, 5 und 6 ohne Zirrhose wurden über 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt; 19 HCV-infizierte Patienten vom Genotyp 1, 2 und 4 mit kompensierter Zirrhose wurden über 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt. Zu Studienbeginn, hatten 20% der insgesamt 95 Patienten eine Zirrhose, 22% waren therapieerfahren, 21% hatten eine Nierentransplantation erhalten, 92% waren hämodialysepflichtig und 8% erhielten eine Peritonealdialyse; die mittlere Dauer der Dialyse betrug 11,5 Jahre (Bereich: 0,2 bis 43 Jahre). Die SVR-Raten der 8-, 12- und 24-wöchigen Behandlungsgruppen betrugen insgesamt 93% (42/45), 100% (31/31), bzw. 79% (15/19). Von den 7 Patienten, die SVR12 nicht erreichten, hatte keiner ein virologisches Versagen oder ein Rezidiv.
Andere HCV-Genotypen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni wurde bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 2, 3, 4, 5 oder 6 nicht erwiesen.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Harvoni an HCVinfizierte Patienten wurde die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von Ledipasvir 4,0 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Sofosbuvir wurde rasch absorbiert und die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden ~1 Stunde nach Verabreichung erreicht. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet.
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Ledipasvir (n = 2113), Sofosbuvir (n = 1542) und GS-331007 (n = 2113) 7290, 1320 bzw. 12'000 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 betrug 323, 618 bzw. 707 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 191) lagen die AUC0-24 und Cmax von Ledipasvir bei HCVinfizierten Patienten um 24% bzw. 32% niedriger. Die AUC von Ledipasvir verhält sich im Dosisbereich von 3 bis 100 mg proportional zur Dosis. Nach Verabreichung einer Dosis von 100 mg bzw. 360 mg Ledipasvir wurden vergleichbare Expositionen erreicht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.
Einfluss von Nahrung
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Harvoni mit einer moderat fetthaltigen oder einer fettreichen Mahlzeit die AUC0inf von Sofosbuvir um ungefähr das 2fache, während es auf die Cmax von Sofosbuvir keine signifikante Auswirkung hatte. Die Exposition gegenüber GS-331007 und Ledipasvir wurde durch keine der beiden Mahlzeittypen verändert. Harvoni kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Ledipasvir ist im humanen Plasma zu >99,8% an Proteine gebunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,51 bis 0,66.
Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.
Metabolismus
In vitro wurde keine nachweisbare Metabolisierung von Ledipasvir über humanes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 beobachtet. Es liegen Hinweise auf eine langsame oxidative Metabolisierung durch einen unbekannten Mechanismus vor. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir war die systemische Exposition nahezu ausschliesslich auf die Muttersubstanz zurückzuführen (>98%). Zudem wird im Stuhl hauptsächlich unverändertes Ledipasvir wiedergefunden.
Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Der aktive Metabolit kann nicht im Plasma bestimmt werden. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A oder die Carboxylesterase 1, sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1, gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. In Bezug auf Harvoni macht GS-331007 ungefähr 85% der systemischen Gesamtexposition aus.
Elimination
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir wurden im Mittel insgesamt 87% der [14C]-Radioaktivität im Stuhl und Urin wiedergefunden, wobei sich der Grossteil der radioaktiven Dosis im Stuhl wiederfand (86%). Unverändertes Ledipasvir, das mit dem Stuhl ausgeschieden wurde, war im Mittel für 70% der verabreichten Dosis verantwortlich, während 2,2% der Dosis auf den oxidativen Metaboliten M19 entfielen. Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir als einen Haupteliminationsweg hin, während die renale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt (ungefähr 1%). Die mediane terminale Halbwertszeit von Ledipasvir bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Harvoni im Nüchternzustand betrug 47 Stunden.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Nach Verabreichung von Harvoni betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.
Weder Ledipasvir noch Sofosbuvir sind Substrate für die hepatischen Transporter, den organischen Kationentransporter (OCT) 1, die Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. GS-331007 ist kein Substrat für renale Transporter einschliesslich Organo-Anion-Transporter (OAT) 1 oder OAT3 oder OCT2.
Potenzielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel in vitro
In den klinisch erreichten Konzentrationen ist Ledipasvir kein Inhibitor hepatischer Transporter einschliesslich OATP 1B1 oder 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, Multidrugand-Toxic-Compound-Extrusion-(MATE)-1-Transporter, Multidrug-Resistance-Protein (MRP) 2 oder MRP4. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1.
Sofosbuvir und GS-331007 sind weder Inhibitoren noch Induktoren von CYP- oder Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzymen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
Für Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Für Sofosbuvir oder GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts identifiziert. Die AUC und Cmax von Ledipasvir waren bei Frauen zwar um 77% bzw. 58% höher als bei Männern, jedoch wurde der Zusammenhang zwischen Geschlecht und den Expositionen gegenüber Ledipasvir nicht als klinisch relevant betrachtet.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wurde nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht. Die Plasmaexposition gegenüber Ledipasvir (AUCinf) war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Ledipasvir durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Ledipasvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Populations-pharmakokinetische Analyse in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 an Patienten mit Status nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung
Mit steigender Progredienz der Leberinsuffizienz nahmen die Ledipasvir Spiegel in den beiden Studien an Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) zunehmend ab. Bei dekompensierter Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz Child C lag im post-hoc Vergleich zu einem Patientenkollektiv ohne Leberzirrhose inkl. einem Anteil von 13% Patienten mit kompensierter Leberzirrhose Child A aus den ursprünglichen Zulassungsstudien ca. eine Halbierung der Ledipasvir Exposition vor. In einer Populations-pharmakokinetischen Analyse der Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) konnte keine Signifikanz für diesen Zusammenhang gefunden werden. Tabelle 11 zeigt die Wirksamkeit in GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) in Abhängigkeit vom Schweregrad der Leberinsuffizienz.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten, deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 wurde für Sofosbuvir ca. eine Verdoppelung der Exposition bei Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz bzw. Status nach Lebertransplantation festgestellt.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir nach einer 90mg-Einzeldosis Ledipasvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min nach Cockcroft-Gault, Medianwert [Bereich] CrCl 22 [17-29] ml/min) untersucht. Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Ledipasvir wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir erforderlich. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir-Dosis.
Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die über 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden (n = 18), stimmte die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 mit der bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung überein. Der Steady-State AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war etwa zweifach bzw. sechsfach höher als bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 war um 61%, 89% bzw. 2180% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Ledipasvir/Sofosbuvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 235 Patienten (8,6% aller Patienten) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Körpergewicht
Laut einer Analyse zur Populations-Pharmakokinetik hatte das Körpergewicht keine signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-Exposition. Mit zunehmendem Körpergewicht verringert sich die Ledipasvir-Exposition, allerdings wird die Auswirkung nicht als klinisch relevant betrachtet. Für 1 kg an zusätzlichen Körpergewicht sind Abnahmen der AUCtau und der Cmax von Ledipasvir um ca. 101 ng•h/ml bzw. 4,4 ng/ml zu erwarten.

Präklinische Daten

Es wurden keine Studien zur nicht-klinischen Sicherheit der Kombination von Ledipasvir und Sofosbuvir durchgeführt. Genotoxizität, Antigenität oder Immuntoxizität wurde für keine der beiden Einzelsubstanzen gezeigt.
Ledipasvir
In Studien an Ratten und Hunden mit Ledipasvir wurden bei AUC-Expositionen, die etwa dem 7fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, keine Zielorgane für toxische Wirkungen identifiziert.
Ledipasvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Ratten-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
Ledipasvir zeigte keine Karzinogenität in einer 6-monats-Studie in rasH2 transgenen Mäusen und einer 2-jahres Karzinogenitätsstudie in Ratten bei Expositionen des 26- fachen in Mäusen bzw. des mindestens 3-fachen in Ratten der Humanexposition.
Ledipasvir hatte keine schädlichen Wirkungen auf Paarung und Fertilität. Bei weiblichen Ratten kam es bei 100 mg/kg/Tag (resultierend in einer maternalen Exposition, die dem 6fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprach), zu einer geringfügigen Reduktion der mittleren Anzahl der Corpora lutea und Implantationsstellen. Bei einer Dosierung in Höhe des no observed effect level (NOEL) von 100 bzw. 30 mg/kg/Tag entsprach die AUC-Exposition gegenüber Ledipasvir etwa dem 7fachen (männliche Tiere) bzw. dem 3fachen (weibliche Tiere) der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis.
In Studien an Ratten und Kaninchen zur Entwicklungstoxizität von Ledipasvir wurden keine teratogenen Wirkungen festgestellt.
In einer Prä- und Postnatalstudie an Ratten zeigten entwickelnde Jungtiere eine mittlere Abnahme des Körpergewichts und der Körpergewichtszunahme, nachdem sie in utero (über die Behandlung der Muttertiere) und während der Laktation (über die Milch) maternal-toxischen Dosen (resultierend in einer maternalen Exposition entsprechend dem 4fachen der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis) ausgesetzt waren. Bei maternalen Expositionen, die der Humanexposition bei der empfohlenen klinischen Dosis entsprachen, wurden keine Auswirkungen auf das Überleben, die körperliche und verhaltensbezogene Entwicklung sowie auf die Reproduktionsleistung der Jungtiere beobachtet.
Nach Verabreichung an laktierende Ratten wurde Ledipasvir im Plasma der gesäugten Ratten nachgewiesen.
Sofosbuvir
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe während 7 Tagen an Ratten und Hunden führten hohe Dosen der diastereomeren 1:1-Mischung zu Lebertoxizität, QTc-Verlängerung und leichten Gerinnungsstörungen beim Hund, zu Kardiomyopathie bei der Ratte sowie zu gastrointestinalen Reaktionen bei beiden Spezies. Die Sofosbuvir-Exposition konnte in den Nagetierstudien nicht gemessen werden, vermutlich aufgrund hoher Esterase-Aktivität. Die Exposition gegenüber dem Hauptmetaboliten GS-331007 war jedoch bei der toxischen Dosis um das 16fache (Ratte) bzw. um das 71fache (Hund) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. In Studien zur chronischen Toxizität von Sofosbuvir bei Expositionen in 5facher (Ratte) bzw. 16facher (Hund) Höhe der klinischen Exposition wurden keine Befunde an Leber oder Herz festgestellt. Hingegen wurde gastrointestinale Unverträglichkeit bei der Ratte ohne einen Sicherheitsfaktor zur therapeutischen Exposition von GS-331007 beobachtet, währenddessen beim Hund gastrointestinale Störungen, eine Depression des roten Blutbildes und eine geringfügig erhöhte APTT mit einem Sicherheitsabstand von 11 zur therapeutischen Exposition von GS-331007 festgestellt wurden.
In den 2jährigen Studien zur Karzinogenität bei Expositionen, die 17fach (Maus) bzw. 9fach (Ratte) höher als die klinische Exposition waren, gab es keine Befunde an Leber oder Herz.
Sofosbuvir zeigte in einer Reihe von Invitro- oder Invivo-Tests, einschliesslich Tests zur bakteriellen Mutagenität, Tests zu Chromosomenaberrationen bei Lymphozyten aus dem humanen peripheren Blut sowie Invivo-Maus-Mikronukleus-Tests, keine Genotoxizität.
Studien zur Karzinogenität bei Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein karzinogenes Potenzial von Sofosbuvir nach Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (Maus) bzw. 750 mg/kg/Tag (Ratte). Die GS-331007-Exposition war in diesen Studien mindestens 17fach (Maus) bzw. 9fach (Ratte) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.
Sofosbuvirgabe hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von Ratten und zeigte in Entwicklungsstudien an Ratten und Kaninchen keine teratogene Wirkung. Hingegen wurde bei Ratte und Kaninchen eine geringfügige Zunahme von Postimplantationsverlusten ohne klare Dosisabhängigkeit festgestellt, die im Einzelfall die historische Kontrollinzidenz überstieg. Die Exposition gegenüber GS-331007 in Höhe des no observed adverse effect level (NOAEL) war bis zu 6fach (Ratte) bzw. 16fach (Kaninchen) höher als die klinische Exposition bei 400 mg Sofosbuvir. Die Relevanz für den Menschen ist unklar.
Unerwünschte Wirkungen auf Verhalten, Reproduktion oder Entwicklung der Nachkommen bei Ratten wurden nicht beobachtet. In den Studien an Kaninchen war die Sofosbuvir-Exposition 6fach höher als die erwartete klinische Exposition. In den Rattenstudien konnte die Sofosbuvir-Exposition nicht bestimmt werden. Der Bereich der Exposition gegenüber dem wichtigsten menschlichen Metaboliten GS-331007 lag jedoch ungefähr 5fach über der klinischen Exposition bei 400 mg Sofosbuvir.
Metaboliten von Sofosbuvir sind bei trächtigen Ratten plazentagängig und gehen bei laktierenden Ratten in die Milch über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.

Zulassungsnummer

65331 (Swissmedic).

Packungen

Harvoni, Filmtabletten: 1× 28 [A]
Harvoni Tabletten werden in Flaschen aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen zu 28 Filmtabletten mit einem Silicagel-Trocknungsmittel und Polyester-Füllmaterial geliefert.

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Juli 2020.