Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Harvoni an HCVinfizierte Patienten wurde die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von Ledipasvir 4,0 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Sofosbuvir wurde rasch absorbiert und die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen wurden ~1 Stunde nach Verabreichung erreicht. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet.
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Ledipasvir (n = 2113), Sofosbuvir (n = 1542) und GS-331007 (n = 2113) 7290, 1320 bzw. 12'000 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 betrug 323, 618 bzw. 707 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 191) lagen die AUC0-24 und Cmax von Ledipasvir bei HCVinfizierten Patienten um 24% bzw. 32% niedriger. Die AUC von Ledipasvir verhält sich im Dosisbereich von 3 bis 100 mg proportional zur Dosis. Nach Verabreichung einer Dosis von 100 mg bzw. 360 mg Ledipasvir wurden vergleichbare Expositionen erreicht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.
Einfluss von Nahrung
Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand erhöhte die Verabreichung einer Einzeldosis von Harvoni mit einer moderat fetthaltigen oder einer fettreichen Mahlzeit die AUC0inf von Sofosbuvir um ungefähr das 2fache, während es auf die Cmax von Sofosbuvir keine signifikante Auswirkung hatte. Die Exposition gegenüber GS-331007 und Ledipasvir wurde durch keine der beiden Mahlzeittypen verändert. Harvoni kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Ledipasvir ist im humanen Plasma zu >99,8% an Proteine gebunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität im Bereich von 0,51 bis 0,66.
Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.
Metabolismus
In vitro wurde keine nachweisbare Metabolisierung von Ledipasvir über humanes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 beobachtet. Es liegen Hinweise auf eine langsame oxidative Metabolisierung durch einen unbekannten Mechanismus vor. Nach Anwendung einer Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir war die systemische Exposition nahezu ausschliesslich auf die Muttersubstanz zurückzuführen (>98%). Zudem wird im Stuhl hauptsächlich unverändertes Ledipasvir wiedergefunden.
Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Der aktive Metabolit kann nicht im Plasma bestimmt werden. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A oder die Carboxylesterase 1, sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1, gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. In Bezug auf Harvoni macht GS-331007 ungefähr 85% der systemischen Gesamtexposition aus.
Elimination
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 90 mg [14C]-Ledipasvir wurden im Mittel insgesamt 87% der [14C]-Radioaktivität im Stuhl und Urin wiedergefunden, wobei sich der Grossteil der radioaktiven Dosis im Stuhl wiederfand (86%). Unverändertes Ledipasvir, das mit dem Stuhl ausgeschieden wurde, war im Mittel für 70% der verabreichten Dosis verantwortlich, während 2,2% der Dosis auf den oxidativen Metaboliten M19 entfielen. Diese Daten deuten auf die biliäre Ausscheidung von unverändertem Ledipasvir als einen Haupteliminationsweg hin, während die renale Ausscheidung eine untergeordnete Rolle spielt (ungefähr 1%). Die mediane terminale Halbwertszeit von Ledipasvir bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Harvoni im Nüchternzustand betrug 47 Stunden.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der Dosis wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt, wobei ein grosser Teil aktiv sezerniert wird. Nach Verabreichung von Harvoni betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 27 Stunden betrug.
Weder Ledipasvir noch Sofosbuvir sind Substrate für die hepatischen Transporter, den organischen Kationentransporter (OCT) 1, die Organo-Anion-Transporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. GS-331007 ist kein Substrat für renale Transporter einschliesslich Organo-Anion-Transporter (OAT) 1 oder OAT3 oder OCT2.
Potenzielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel in vitro
In den klinisch erreichten Konzentrationen ist Ledipasvir kein Inhibitor hepatischer Transporter einschliesslich OATP 1B1 oder 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, Multidrugand-Toxic-Compound-Extrusion-(MATE)-1-Transporter, Multidrug-Resistance-Protein (MRP) 2 oder MRP4. Sofosbuvir und GS-331007 sind keine Inhibitoren der Wirkstofftransporter Pgp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, und GS-331007 ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2 und MATE1.
Sofosbuvir und GS-331007 sind weder Inhibitoren noch Induktoren von CYP- oder Uridindiphosphat-Glukuronosyltransferase (UGT)-1A1-Enzymen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
Für Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit festgestellt. Für Sofosbuvir oder GS-331007 wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts identifiziert. Die AUC und Cmax von Ledipasvir waren bei Frauen zwar um 77% bzw. 58% höher als bei Männern, jedoch wurde der Zusammenhang zwischen Geschlecht und den Expositionen gegenüber Ledipasvir nicht als klinisch relevant betrachtet.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wurde nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht. Die Plasmaexposition gegenüber Ledipasvir (AUCinf) war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Ledipasvir durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Ledipasvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
Populations-pharmakokinetische Analyse in den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 an Patienten mit Status nach einer Lebertransplantation und/oder mit dekompensierter Lebererkrankung
Mit steigender Progredienz der Leberinsuffizienz nahmen die Ledipasvir Spiegel in den beiden Studien an Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) zunehmend ab. Bei dekompensierter Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz Child C lag im post-hoc Vergleich zu einem Patientenkollektiv ohne Leberzirrhose inkl. einem Anteil von 13% Patienten mit kompensierter Leberzirrhose Child A aus den ursprünglichen Zulassungsstudien ca. eine Halbierung der Ledipasvir Exposition vor. In einer Populations-pharmakokinetischen Analyse der Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) konnte keine Signifikanz für diesen Zusammenhang gefunden werden. Tabelle 11 zeigt die Wirksamkeit in GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2) in Abhängigkeit vom Schweregrad der Leberinsuffizienz.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten, deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
In den Studien SOLAR-1 und SOLAR-2 wurde für Sofosbuvir ca. eine Verdoppelung der Exposition bei Patienten mit fortgeschrittener Leberinsuffizienz bzw. Status nach Lebertransplantation festgestellt.
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir nach einer 90mg-Einzeldosis Ledipasvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min nach Cockcroft-Gault, Medianwert [Bereich] CrCl 22 [17-29] ml/min) untersucht. Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Ledipasvir wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir erforderlich. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir-Dosis.
Bei HCV-infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die über 12 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden (n = 18), stimmte die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 mit der bei HCV-negativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung überein. Der Steady-State AUC0-24 von Sofosbuvir und GS-331007 war etwa zweifach bzw. sechsfach höher als bei HCV-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die 8, 12 oder 24 Wochen mit Ledipasvir/Sofosbuvir behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 war um 61%, 89% bzw. 2180% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Ledipasvir/Sofosbuvir Phase-2/3-Studien (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 235 Patienten (8,6% aller Patienten) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Körpergewicht
Laut einer Analyse zur Populations-Pharmakokinetik hatte das Körpergewicht keine signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-Exposition. Mit zunehmendem Körpergewicht verringert sich die Ledipasvir-Exposition, allerdings wird die Auswirkung nicht als klinisch relevant betrachtet. Für 1 kg an zusätzlichen Körpergewicht sind Abnahmen der AUCtau und der Cmax von Ledipasvir um ca. 101 ng•h/ml bzw. 4,4 ng/ml zu erwarten.