Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
Die Beurteilung der Sicherheit von Harvoni beruht auf gepoolten Daten aus drei klinischen Phase-3-Studien mit 215, 539 und 326 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie mit 216, 328 bzw. 328 Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten. Diese Studien enthielten keine Kontrollgruppe, die nicht Harvoni erhielt.
Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen dauerhaft absetzten, betrug 0%, <1% und 1% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang mit Harvoni behandelt wurden, sowie <1%, 0% und 2% der Patienten, die 8, 12 bzw. 24 Wochen lang eine Kombinationstherapie mit Harvoni + Ribavirin erhielten.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen bei Therapie mit Harvoni
Bei der Behandlung mit Harvoni wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen (alle Schweregrade), die in ≥5% der Patienten bei 8-, 12- oder 24wöchiger Behandlung mit Harvoni aufgetreten sind

Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder Patienten vor oder nach einer Lebertransplantation
Das Sicherheitsprofil von Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten mit Genotyp 1 und dekompensierter Lebererkrankung und/oder nach einer Lebertransplantation wurde in zwei offenen Studien (SOLAR-1 und SOLAR-2, n = 314) untersucht. Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose und/oder nach einer Lebertransplantation, die Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin erhielten, wurden keine neuen unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die beobachteten unerwünschten Ereignisse stimmten mit den erwarteten klinischen Folgen einer Lebertransplantation und/oder einer dekompensierten Lebererkrankung bzw. mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Harvoni und/oder Ribavirin überein.
Die zwei offenen Studien (SOLAR-1 und SOLAR-2) enthielten jeweils auch einen weiteren Arm mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen. Grad 3 und 4 unerwünschte Ereignisse, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studienbehandlung führten, wurden in Patienten mit dekompensierter Zirrhose, die mit Ledipasvir/Sofosbuvir über 24 Wochen behandelt wurden, häufiger beobachtet.
Eine Therapie mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen wird deshalb neben fehlendem therapeutischen Nutzen nicht empfohlen.
Während der Behandlung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und Ribavirin sank die Hämoglobinkonzentration bei 38% der Patienten auf <10 g/dl bzw. bei 14% auf <8,5 g/dl. Ribavirin wurde von 12% der Patienten abgesetzt.
Bei 7% der Patienten mit Lebertransplantat kam es basierend auf einer Verbesserung der Organfunktion zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie. Bei 29% der Patienten mit Lebertransplantat kam es zudem wegen Anpassungen der Klinik internen Anleitungen zu einer Anpassung ihrer immunsuppressiven Therapie.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In einer offenen Studie (Studie 0154) wurde Ledipasvir/Sofosbuvir für 12 Wochen bei 18 Patienten mit CHC vom Genotyp 1 und schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung.
In einer 12-wöchigen nicht-kontrollierten Studie (Studie 4063) wurde die Sicherheit von Harvoni bei 95 dialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. In diesem Rahmen ist die Exposition gegenüber dem Sofosbuvir-Metaboliten GS-331007 um das 20-Fache erhöht und übersteigt die Konzentrationen, bei denen in präklinischen Studien Nebenwirkungen beobachtet wurden. In diesem begrenzten klinischen Sicherheitsdatensatz war das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Todesfälle nicht deutlich höher als der erwartete Wert bei ESRD-Patienten.
Blutwertveränderungen
Anstieg des Bilirubins: Ein Anstieg des Bilirubins auf mehr als 1,5× ULN (upper limit of normal) wurde in 3%, <1% und 2% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.
Anstieg der Lipase: Vorübergehende, asymptomatische Anstiege der Lipase auf mehr als 3× ULN wurden in <1%, 2% und 3% der mit Harvoni über 8, 12 bzw. 24 Wochen behandelten Patienten beobachtet.
Kreatinkinase: Die Kreatinkinase wurde in Phase-3-Studien mit Harvoni nicht bestimmt. Vereinzelte, asymptomatische Anstiege der Kreatinkinase (Grad 3 oder 4) wurden zuvor in anderen klinischen Studien bei Patienten festgestellt, die mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon/Ribavirin behandelt wurden.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten (<1/10’000): Stevens-Johnson-Syndrom.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Herzrhythmusstörungen
Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
Risiko einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Es wurden Fälle von erhöhter HBV-Replikation während oder nach der Behandlung mit direkt wirkenden HCV-Virustatika berichtet. Eine HBV-Reaktivierung kann zu einem Anstieg der Aminotransferase- und/oder Bilirubin-Konzentrationen, zu Leberversagen oder zum Tod führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Angioödem: selten.
Im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Harvoni wurden einige Fälle von Angioödem gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der HCV infizierten Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-2 und 3 Studien mit Harvoni behandelt wurden. In diesen Studien wurde ein Fall (1/5988, Treatment-Emergent-Adverse-Event) von Angioödem beobachtet.
Hautausschläge: häufig.
Teilweise schwerwiegende, mit Blasen oder Angioödem-artigen Schwellungen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.