Pharmakokinetik

Zur Beurteilung der Wirkung von Respreeza auf die Serumspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors wurden vier klinische Studien mit Respreeza an 89 Patienten (59 Männer und 30 Frauen) durchgeführt. Die Patienten waren im Alter von 29 bis 68 Jahren (Altersdurchschnitt: 49 Jahre). Beim Screening lagen die Alpha1-Proteinase-Inhibitor- Serumspiegel bei 3,2 bis 10,1 µM (Mittelwert: 5,6 µM).
Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 13 Männern und 5 Frauen mit Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Mangel im Alter von 36 bis 66 Jahren wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten beobachtet (siehe Tabelle 1):
Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter für den Alpha1-Proteinase-Inhibitor nach einer Einzeldosis von 60 mg/kg KG Respreeza

* n=18 Patienten.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde anhand von Daten von 90 mit Respreeza behandelten Patienten aus der RAPID Studie durchgeführt. Die Schätzung der mittleren Halbwertszeit in der Population betrug 6,8 Tage. Das Modell wies mittlere Fliessgleichgewicht (Steady State)-Serumkonzentrationen von 21,8 µM nach einer Dosis von 60 mg/kg/Woche vor. Die pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise darauf, dass das Alter, das Geschlecht, das Gewicht oder die Baseline-Konzentration des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Serum signifikante Auswirkungen auf die Clearance von Respreeza hatten.
Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Beziehung
In einer kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Untersuchung der Sicherheit und der biochemischen Wirksamkeit von Respreeza wurden 44 Patienten mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza oder mit einem Vergleichspräparat für 10 Wochen randomisiert. Nach 10 Wochen erhielten die Patienten in beiden Gruppen weitere 14 Wochen Respreeza. Die Patienten wurden zur Vervollständigung der Sicherheitsbeurteilung insgesamt 24 Wochen beobachtet. Die mittleren Serumtalspiegel des Alpha1-Proteinase-Inhibitors im Steady State (Woche 7-11) der mit Respreeza behandelten Patienten waren statistisch äquivalent zu den Serumtalspiegeln der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten in einem Bereich von ±3 µM. Bei beiden Gruppen wurden Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegel über 11 µM aufrechterhalten. Der Mittelwert (± Standardabweichung) des Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegels im Steady State betrug bei Respreeza-behandelten Patienten 17,7 µM (±2,5 µM) und bei mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten 19,1 µM (±2,2 µM). Der Unterschied zwischen den Respreeza- und Vergleichspräparat-Gruppen war statistisch nicht signifikant.
Bei einer Untergruppe von Patienten, die in diese Studie eingeschlossen waren (10 mit Respreeza- und 5 mit Vergleichspräparat behandelte Patienten), wurde eine Bronchoalveolar-Lavage durchgeführt. Die gemessenen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im ELF der mit Respreeza behandelten Patienten war nicht tiefer als bei Patienten, die mit dem Vergleichsprodukt behandelt wurden, und zeigten einen konsistenten Anstieg nach der Behandlung.
ELF-Spiegel des antigenen Alpha1-Proteinase-Inhibitors und die des Alpha1-Proteinase-Inhibitors:
NE-Komplexe waren erhöht im Vergleich zur Baseline. Die Menge an freier Elastase war in allen Patientenproben unmessbar gering.
Im Rahmen der Finalisierung der RAPID Studie wurde eine Analyse der erreichten medianen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegeln und der Lungendichte-Abnahme durchgeführt. Diese Analyse zeigte einen inversen linearen Zusammenhang zwischen den Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegeln und der jährlichen Abnahme der Lungendichte, gemessen anhand Volumen-bereinigten CT-Aufnahmen bei Patienten, die eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza erhielten.