Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EA01
Wirkungsmechanismus
Imatinib ist ein niedermolekularer Protein-Tyrosinkinase-Inhibitor, der die Aktivität der Bcr-Abl-Tyrosinkinase (TK) auf der zellulären Ebene in vitro und in vivo hemmt. Zusätzlich werden mehrere Rezeptor-TKs gehemmt: Kit, der Rezeptor für den Stammzellfaktor (SCF), der durch das c-Kit-Proto-Onkogen kodiert wird, die Discoidin-Domain-Rezeptoren (DDR1 und DDR2), den Kolonie-stimulierenden Faktor-Rezeptor (CSF-1R) und den Blutplättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptor alpha und beta (PDGFR-alpha und PDGFR-beta). Imatinib kann auch zelluläre Vorgänge inhibieren, die durch die Aktivierung dieser Rezeptorkinasen vermittelt werden.
Pharmakodynamik
In Bcr-Abl-positiven Zelllinien und frischen Leukämiezellen von Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML- oder akuter lymphatischer Leukämie (ALL) inhibiert der Wirkstoff selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose.
In vivo zeigt der Wirkstoff als Monotherapie in tierischen Modellsystemen unter Verwendung von Bcr-Abl-positiven Tumorzellen eine Anti-Tumoraktivität.
Die konstitutive Aktivierung des PDGF-Rezeptors oder der Abl-Protein-Tyrosinkinasen als Folge der Fusion mit verschiedenen Partnerproteinen oder die konstitutive Produktion von PDGF wurden mit der Pathogenese von MDS/MPD, HES/CEL und DFSP in Verbindung gebracht. Imatinib verhindert die durch Dysregulation des PDGF-Rezeptors und durch die Abl-Kinase-Aktivität gesteuerte Signalübertragung und Proliferation von Zellen.
In seltenen Fällen wurde in klinischen Studien eine Resistenzentwicklung beobachtet. Die Resistenz gegen Imatinib kann in Bezug auf die Zeit des Auftretens unterschieden werden in Primärresistenz (mit fehlender Wirksamkeit von Beginn der Behandlung an) und Sekundärresistenz mit Verlust der Wirksamkeit über die Dauer der Exposition mit Imatinib. Molekulare Mechanismen der Resistenzentwicklung sind Mutationen von Bcr-Abl, welche mit zunehmender Krankheitsprogression/-dauer zunehmen. Resistenzentwicklung zeigte sich auch bei Patienten, welche mit zu niedrigen Dosen behandelt wurden oder welche die Medikation nicht regelmässig einnahmen. Die Behandlung sollte daher möglichst rechtzeitig begonnen und die Dosis strikt eingehalten werden.
Klinische Wirksamkeit
Klinische Studien bei Ph+ CML
Erwachsene
Drei offene, nicht kontrollierte klinische Phase II-Studien wurden bei Patienten mit Ph+ CML in der myeloischen Blastenkrise, der akzelerierten Phase und bei Patienten mit Versagen einer vorausgehenden Therapie mit Interferon alpha (IFN) in der chronischen Phase durchgeführt.
Eine grosse offene kontrollierte Phase III-Studie wurde bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML durchgeführt. Kinder und Jugendliche wurden in zwei Phase I-Studien und einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase II-Studie behandelt. 38-40% der Patienten der klinischen Studien waren ≥60 Jahre und 10-12% der Patienten ≥70 Jahre alt.
Chronische Phase, neu diagnostiziert
In einer Phase III-Studie bei 1106 Patienten mit Erstdiagnose der Ph+ CML vor weniger als 6 Monaten wurde die Behandlung mit Imatinib 400 mg/d vs. Interferon alpha (IFN) 5 MIU/m2/d plus Cytarabin (Ara-C) 20 mg/m2/d (über 10 Tage) verglichen. 80% der Patienten wurden vor Beginn der Studienmedikation mit Hydroxyurea vorbehandelt. Während der ersten 6 Monate der Studie erhielten 50% der Imatinib-Patienten und 75% der IFN-Ara-C-Patienten weiterhin zusätzlich Hydroxyurea (für durchschnittlich 15 bzw. 30 Tage). Fünf Jahre nach Einschluss des letzten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der First-line-Therapie 60 Monate im Imatinib-Arm und 8 Monate im IFN-Arm.
In der Analyse der Studie nach 60 Monaten waren das komplette hämatologische Ansprechen (CHR) bei Imatinib 96.6% vs. IFN+Ara-C 56.6%, das relevante zytogenetische Ansprechen (MCyR) 88.6% vs. 23.3% und das komplette zytogenetische Ansprechen (CCyR) 82.1% vs. 11.6%. Das molekulare Ansprechen nach 12 Monaten betrug unter Imatinib 40% vs. 2% unter IFN+Ara-C.
Die jährliche Progressionsrate für Imatinib betrug im 1. Jahr nach Studienbeginn 3.3%, 7.5% im 2. Jahr, 4.8% im 3. Jahr, 1.5% im 4. Jahr und 0.9% im 5. Jahr der Studie.
Nach 60 Monaten betrugen die Gesamtüberlebensraten in den randomisierten Imatinib- und IFN+Ara-C-Gruppen 89.4% vs. 85.6% (p = 0.049, log-rank Test).
Die Lebensqualität wurde mit Hilfe des validierten FACT-BRM-Fragebogens gemessen. Im Imatinib-Arm wurden alle Bereiche mit höheren Punktzahlen bewertet als im IFN-Ara-C-Arm. Die Daten zur Lebensqualität zeigten, dass die Patienten unter der Behandlung mit Imatinib ihr Wohlbefinden aufrecht erhalten konnten.
Chronische Phase, nach Versagen von Interferon alpha
(532 Patienten, initiale Dosis 400 mg 1×/d) 65% der Patienten hatten ein MCyR, 53% hatten eine komplette Remission. Ein CHR wurde bei 95% der Patienten erreicht.
Akzelerierte Phase
(235 Patienten, davon waren 63% schon in der akzelerierten Phase vorbehandelt; 77 Patienten erhielten eine Dosis von Imatinib 400 mg 1×/d bzw. 158 Patienten 600 mg 1×/d). Bei 71.5% der Patienten konnte ein hämatologisches Ansprechen nachgewiesen werden, bei 42% ein CHR, bei 28% ein MCyR (d.h. eine Reduktion auf <35% Ph+ Metaphasen), bei 20% eine komplette zytogenetische Remission.
Zwischen der Dosis von 400 mg und 600 mg fanden sich keine signifikanten Unterschiede im Primärendpunkt hämatologische Remission, es fand sich aber ein Trend zu besserem zytogenetischem Ansprechen und längerer Dauer des zytogenetischen Ansprechens bei Patienten, die mit der Dosis von 600 mg behandelt wurden. In dieser Studie fand sich ein signifikanter Unterschied in der Zeit zu Progression für die 600 mg Dosis.
Myeloische Blastenkrise
(260 Patienten, 95 (37%) waren mit einer Chemotherapie in der akzelerierten Phase oder der Blastenkrise vorbehandelt worden, 165 (63%) der Patienten waren nicht vorbehandelt. 223 Patienten begannen die Behandlung mit 600 mg 1×/d). Im primären Wirksamkeitsparameter CHR zeigten 31% der Patienten ein hämatologisches Ansprechen («confirmed hematological response», 36% bei den nicht vorbehandelten Patienten und 22% bei den vorbehandelten Patienten). Ein MCyR wurde bei 15% der Patienten gesehen. Das hämatologische Ansprechen war bei Patienten mit 600 mg/d grösser als bei 400 mg (33% vs. 16%, p = 0.0220). Die mediane Überlebenszeit bei den nicht vorbehandelten und bei den vorbehandelten Patienten war 7.7 bzw. 4.7 Monate.
Kinder und Jugendliche
Insgesamt 31 pädiatrische Patienten (45% mit vorausgehender Knochenmarkstransplantation und 65% mit vorausgehender multimodaler Chemotherapie) mit entweder Ph+ CML in der chronischen Phase (n = 15) oder Ph+ CML in der Blastenkrise oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Leukämie (Ph+ ALL) (n = 16) wurden in eine Dosis-Eskalationsstudie der Phase I aufgenommen. Von den Ph+ CML-Patienten waren 28% zwischen 2 und 12 Jahre und 50% zwischen 12 und 18 Jahre alt. Die Patienten wurden mit Imatinib-Dosierungen von 260 mg/m2/d bis 570 mg/m2/d behandelt. Unter den 13 Ph+ CML-Patienten mit verfügbaren zytogenetischen Daten erreichten 7 (54%) ein CCyR und 4 (31%) ein PCyR (partielles zytogenetisches Ansprechen), was einem MCyR von 85% entspricht.
Insgesamt 51 pädiatrische Patienten mit unbehandelter Ph+ CML in der chronischen Phase wurden in eine offene, multizentrische, einarmige Phase II-Studie aufgenommen und wurden mit Imatinib 340 mg/m2/d behandelt. Es fand sich ein CHR bei 78% der Patienten nach 8 Wochen Therapie und ein CCyR (komplettes zytogenetisches Ansprechen) von 65% (vergleichbar mit Resultaten bei Erwachsenen) nach 3 bis 10 Monaten Behandlung.
Klinische Studien bei Ph+ ALL
Erwachsene
In einer kontrollierten Studie (ADE10) mit Imatinib versus Chemotherapie bei 55 neu diagnostizierten Patienten im Alter von 55 Jahren und älter führte Imatinib als Induktionstherapie zu einem signifikant höheren CHR als die Standard-Induktions-Chemotherapie (96.3% vs. 50%; p = 0.0001). Alle Patienten erhielten Imatinib in Kombination mit Standardtherapie (GM-ALL-Schema). Es fand sich keine Differenz in der Remissionsdauer, dem krankheitsfreien Überleben oder Gesamtüberleben. Die Patienten mit einem kompletten molekularen Ansprechen hatten ein besseres Ergebnis in Bezug auf die Remissionsdauer (p = 0.01) und dem krankheitsfreien Überleben (p = 0.02).
Resultate bei Patienten mit Ph+ ALL (n = 211), bei welchen Imatinib mit anderen Therapieschemata in unkontrollierten Studien kombiniert wurde, zeigten ein CHR von 93%. Die komplette molekulare Ansprechrate betrug 48%.
Kinder/Jugendliche
In einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten, sequentiellen Kohorten-Phase III Studie (Studie I2301) wurden 93 Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene mit Ph+ALL mit Imatinib in Kombination mit einer multimodalen Chemotherapie behandelt (täglich 340 mg/m² Imatinib). Imatinib wurde intermittierend in den Kohorten 1 bis 5 verabreicht, mit zunehmender Dauer und früherem Beginn der Imatinib-Therapie von Kohorte zu Kohorte. In Kohorte 5 wurde Imatinib als kontinuierliche, täglicheTherapie verabreicht und hier zeigte sich im Vergleich zu den Kohorten 1 bis 3 ein Anstieg im ereignisfreien Überleben (EFS) über 4 Jahre und gegenüber historischen Kontrollen mit Chemotherapie allein von 83.6% vs. 44.8%. Die Häufigkeit der Stammzelltransplantationen war in Kohorte 5 signifikant niedriger als in den anderen Kohorten.
Klinische Studien bei aggressiver SM
In Studie B2225 wurden 5 Patienten mit systemischer Mastozytose mit Imatinib von 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Über weitere 25 Patienten wurde in der Literatur berichtet. Diese wurden ebenfalls mit 100 bis 400 mg pro Tag behandelt. Von diesen 30 Patienten erreichten 10 (33%) ein CHR und 9 (30%) ein partielles hämatologisches Ansprechen. 8 der Patienten hatten eine FIP1L1-PDGFR Mutation, alle Patienten mit Ansprechen hatten eine Sonderform der Mastozytose mit Eosinophilie und alle waren Männer. Bei einer D816V KIT Mutation fand sich kein Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens ist bisher mit 1 bis mehr als 30 Monaten dokumentiert.
Klinische Studien bei HES
Neben 14 Patienten in Studie B2225 sind 162 Patienten in der Literatur dokumentiert. 107 Patienten erreichten ein CHR (61%). Alle 61 Patienten (100%) mit einer Fusion von FIP1L1-PDGFR-alpha Fusion erreichten ein CHR. Im Allgemeinen wurden Dosen von Imatinib 100 bis 400 mg pro Tag verabreicht. Die Dauer der bisher dokumentierten Behandlung reicht von 1 bis 44 Monaten. Bei 10 Patienten mit kardialen Komplikationen (z.B. Löffler Endokarditis) besserten sich diese rasch nach Beginn der Imatinib-Therapie. Verbesserungen wurden auch bei Beteiligung des ZNS, der Lunge, des Gastrointestinaltraktes und der Nierenfunktion beobachtet.
Klinische Studien bei DFSP
Imatinib wurde in einer offenen, multizentrischen, Phase-II-Studie (Studie B2225) mit 185 Patienten untersucht, welche 12 Patienten mit DFSP einschloss. Der primäre Nachweis der Wirksamkeit basierte auf der objektiven Ansprechrate. Behandelt wurde mit Imatinib 800 mg/d. Das Alter der DFSP-Patienten war zwischen 23 und 75 Jahre; DFSP war metastasiert, lokal rezidivierend nach einer initialen Resektion und eine weitere operative Intervention zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie war nicht möglich. Über weitere 6 DFSP-Patienten im Alter von 18 Monaten bis 49 Jahren, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde in 5 publizierten Einzelberichten berichtet. Die Gesamtpopulation, die wegen DFSP behandelt wurde, umfasste 18 Patienten, 8 davon mit metastasierter Erkrankung. Die Erwachsenen in der veröffentlichten Literatur wurden entweder mit Imatinib 400 mg/d (4 Patienten) oder 800 mg/d (1 Patient) behandelt. 12 der 18 Patienten erreichten entweder ein komplettes Ansprechen (7 Patienten) oder wurden operativ nach einem partiellen Ansprechen krankheitsfrei (5 Patienten, eingeschlossen 1 Kind) mit einer insgesamt kompletten Ansprechrate von 67%. Weitere 3 Patienten erreichten ein partielles Ansprechen mit einer Gesamtansprechrate von 83%. Von den 8 Patienten mit metastasierter Erkrankung sprachen 5 (62%) Patienten an, wovon 3 (37%) vollständig ansprachen.