Eigenschaften/WirkungenATC-Code
N04BD03
Wirkungsmechanismus
Safinamid wirkt sowohl über einen dopaminergen als auch über einen nicht-dopaminergen Wirkmechanismus. Safinamid ist ein hoch-selektiver und reversibler MAO B-Hemmer, der eine Erhöhung des extrazellulären Dopamin-Spiegels im Striatum auslöst. Safinamid wird mit der zustandsabhängigen Hemmung der spannungsgesteuerten Natrium (Na+)-Kanäle und der Modulation der stimulierten Freisetzung von Glutamat in Zusammenhang gebracht. Inwiefern die nicht-dopaminergen Wirkungen zur allgemeinen Wirkung beitragen, ist nicht erwiesen.
Pharmakodynamik
Gepoolte Analysen von Daten zu unerwünschten Ereignisse aus Placebo-kontrollierten Studien mit Parkinson-Patienten deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von Safinamid zusammen mit einer breiten Palette häufig bei dieser Patientenpopulation angewendeter Arzneimittel (Antihypertonika, Betablocker, Cholesterinsenker, nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Protonenpumpenhemmer, Antidepressiva, usw.) nicht mit einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko in Zusammenhang stand. Die Studien waren hinsichtlich der Begleitmedikation nicht stratifiziert, und es wurden für diese Arzneimittel keine randomisierten Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Studien mit Parkinson-Patienten im mittleren bis Spätstadium
Die Wirksamkeit von Xadago als Zusatztherapie bei Parkinson-Patienten im mittleren bis späten Stadium (LSPD) mit motorischen Fluktuationen, die zum aktuellen Zeitpunkt L-Dopa allein oder in Kombination mit anderen Parkinsonarzneimitteln erhielten wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien beurteilt: Studie SETTLE (Studie 27919; flexible Dosierung von 50-100 mg/Tag; 24 Wochen) und Studie 016/018 (fixe Dosierung mit 50 und 100 mg/Tag; 2 Jahre).
Der primäre Wirksamkeitsparameter bestand in der Änderung ab Baseline bis zum Endpunkt in «ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie».
Sekundäre Wirksamkeitsparameter enthielten OFF-Zeit-, UPDRS II- und III-Beurteilungen (Unified Parkinson's Disease Rating Scale-Abschnitte II und III) und CGI-C-Beurteilungen (Clinical Global Impression of Change).
Nachfolgende Tabelle führt die wichtigsten Ergebnisse der primären sowie ausgewählter sekundärer Wirksamkeitsvariablen aus der SETTLE- und der 016/018-Studie auf. Die ON-Zeit-Wirksamkeit blieb im Vergleich zum Placebo bis zum Ende der 24-monatigen doppelblinden Behandlungszeit für beide Safinamid-Dosen erhalten.
|
Studie
|
016
(24 Wochen)
|
016/018
(2 Jahre)
|
27919 (SETTLE)
(24 Wochen)
| |
Dosis (mg/Tag) (a)
|
Placebo
|
Safinamid
|
Placebo
|
Safinamid
|
Placebo
|
Safinamid
| |
50
|
100
|
50
|
100
|
50-100 (Tag)
| |
Randomisiert
|
222
|
223
|
224
|
222
|
223
|
224
|
275
|
274
| |
Alter (Jahre) (b)
|
59,4 (9,5)
|
60,1 (9,7)
|
60,1 (9,2)
|
59,4 (9,5)
|
60,1 (9,7)
|
60,1 (9,2)
|
62,1 (9,0)
|
61,7 (9,0)
| |
PK-Dauer (Jahre) (b)
|
8,4 (3,8)
|
7,9 (3,9)
|
8,2 (3,8)
|
8,4 (3,8)
|
7,9 (3,9)
|
8,2 (3,8)
|
9,0 (4,9)
|
8,9 (4,4)
| |
ON-Zeit ohne belastende Dyskinesie (Std.) (c)
| |
Baseline (b)
|
9,3 (2,2)
|
9,4 (2,2)
|
9,6 (2,5)
|
9,3 (2,2)
|
9,4 (2,2)
|
9,6 (2,5)
|
9,1 (2,5)
|
9,3 (2,4)
| |
Änderung LSM (SE)
|
0,5 (0,2)
|
1,0 (0,2)
|
1,2 (0,2)
|
0,8 (0,2)
|
1,4 (0,2)
|
1,5 (0,2)
|
0,6 (0,1)
|
1,4 (0,1)
| |
LS Diff vs. Placebo
|
|
0,5
|
0,7
|
|
0,6
|
0,7
|
|
0,9
| |
95 % KI
|
|
[0,1, 0,9]
|
[0,3, 1,0]
|
|
[0,1, 1,0]
|
[0,2, 1,1]
|
|
[0,6, 1,2]
| |
p-Wert
|
|
0,0054
|
0,0002
|
|
0,0110
|
0,0028
|
|
<0,0001
| |
OFF -Zeit (Std.) (c)
| |
Baseline (b)
|
5,3 (2,1)
|
5,2 (2,0)
|
5,2 (2,2)
|
5,3 (2,1)
|
5,2 (2,2)
|
5,2 (2,1)
|
5,4 (2,0)
|
5,3 (2,0)
| |
Änderung LSM (SE)
|
-0,8
(0,20)
|
-1,4 (0,20)
|
-1,5 (0,20)
|
-1,0 (0,20)
|
-1,5 (0,19)
|
-1,6 (0,19)
|
-0,5
(0,10)
|
-1,5
(0,10)
| |
LS Diff vs. Placebo
|
|
-0,6
|
-0,7
|
|
-0,5
|
-0,6
|
|
-1,0
| |
95 % KI
|
|
[-0,9,
-0,3]
|
[-1,0,
-0,4]
|
|
[-0,8,
-0,2]
|
[-0,9,
-0,3]
|
|
[-1,3,
-0,7]
| |
p-Wert
|
|
0,0002
|
<0,0001
|
|
0,0028
|
0,0003
|
|
<0,0001
| |
UPDRS III (c)
| |
Baseline (b)
|
28,6
(12,0)
|
27,3 (12,8)
|
28,4 (13,5)
|
28,6 (12,0)
|
27,3 (12,8)
|
28,4 (13,5)
|
23,0 (12,8)
|
22,3
(11,8)
| |
Änderung LSM (SE)
|
-4,5
(0,83)
|
-6,1 (0,82)
|
-6,8 (0,82)
|
-4,4 (0,85)
|
-5,6 (0,84)
|
-6,5 (0,84)
|
-2,6
(0,34)
|
-3,5
(0,34)
| |
LS Diff vs. Placebo
|
|
-1,6
|
-2,3
|
|
-1,2
|
-2,1
|
|
-0,9
| |
95% CI
|
|
[-3,0,
-0,2]
|
[-3,7,
-0,9]
|
|
[-2,6,
0,2]
|
[-3,5,
-0,6]
|
|
[-1,8,
0,0]
| |
p-Wert
|
|
0,0207
|
0,0010
|
|
0,0939
|
0,0047
|
|
0,0514
| |
UPDRS II (c)
| |
Baseline (b)
|
12,2 (5,9)
|
11,8 (5,7)
|
12,1 (5,9)
|
12,2 (5,9)
|
11,8 (5,7)
|
12,1 (5,9)
|
10,4 (6,3)
|
10,0 (5,6)
| |
Änderung LSM (SE)
|
-1,2 (0,4)
|
-1,9 (0,4)
|
-2,3 (0,4)
|
-1,4 (0,3)
|
-2,0 (0,3)
|
-2,5 (0,3)
|
-0,8 (0,2)
|
-1,2 (0,2)
| |
LS Diff vs. Placebo
|
|
-0,7
|
-1,1
|
|
-0,6
|
-1,1
|
|
-0,4
| |
95 % KI
|
|
[-1,3, -0,0]
|
[-1,7, -0,5]
|
|
[-1,3,
0,0]
|
[-1,8, -0,4]
|
|
[-0,9,
0,0]
| |
p-Wert
|
|
0,0367
|
0,0007
|
|
0,0676
|
0,0010
|
|
0,0564
| |
Responder-Analyse (post-hoc) (e) n (%)
| |
ON-Zeit-Anstieg ≥60 Minuten
|
93
(43,9)
|
119
(54,8)
|
121
(56,0)
|
100 (47,2)
|
125 (57,6)
|
117 (54,2)
|
116
(42,5)
|
152
(56,3)
| |
p-Wert
|
|
0,0233
|
0,0122
|
|
0,0308
|
0,1481
|
|
0,0013
| |
≥60 Minuten Anstieg ON-Zeit und Abfall in OFF-Zeit und ≥30 % Verbesserung des UPDRS III
|
32 (15,1)
|
52 (24,0)
|
56 (25,9)
|
28 (13,2)
|
43 (19,8)
|
42 (19,4)
|
24 (8,8)
|
49 (18,1)
| |
p-Wert
|
|
0,0216
|
0,0061
|
|
0,0671
|
0,0827
|
|
0,0017
| |
CGI-C: Patienten mit einer starken/ sehr starken Verbesserung
|
42 (19,8)
|
72 (33,2)
|
78 (36,1)
|
46 (21,7)
|
62 (28,6)
|
64 (29,6)
|
26 (9,5)
|
66 (24,4)
| |
p-Wert (f)
|
|
0.0017
|
0.0002
|
|
0.0962
|
0.0575
|
|
<0.0001
| |
(a) Tägliche Zieldosis, (b) Mittlere Standardabweichung (SD), (c) Analyse-Population (mITT); MMRM-Model für Änderung von der Baseline bis zum Endpunkt, beinhaltet Behandlung, Region und Besuch als fixe Parameter für Wirksamkeit und Baseline-Wert als Kovariate; (d) Zieldosis 100 mg/Tag; (e) mITT-Analysepopulation; die Daten werden als Zahl (Prozentsatz) der Patienten in jeder dargestellt, die die Responder-Definition erfüllen (f) Chi-Quadrat-Test zum Chancenverhältnis für die Behandlungsgruppen im Vergleich zum Placebo unter Verwendung eines logistischen Regressionsmodells, welches Behandlung und Region als fixe Parameter für Wirksamkeit beinhaltet.SE Standard Error (Standardfehler), SD Standard Deviation (Standardabweichung), LSM Least Square Mean (Kleinste-Quadrate-Mittelwerte), LS Diff. Least Square Difference vs. Placebo (Mittlerer Unterschied zum Placebo nach der Methode der kleinsten Quadrate)
mITT-Population: Studie 016/018 - Placebo (n=212), Safinamid 50 mg/Tag (n=217) und 100 mg (n=216) sowie SETTLE - Placebo (n=270), Safinamid 50-100 mg/Tag (n=273).
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Kinder und Jugendliche
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Safinamid bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht untersucht.
|
