Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Xigduo XR sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden.
Laktatazidose
Eine Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (welche ohne sofortige Behandlung eine hohe Mortalität aufweist), die infolge einer Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Xigduo XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle einer Laktatazidose betrafen vor allem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion.
Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie berücksichtigt bzw. vermieden werden.
Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere:
·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus / Ketose;
·Dehydrierung;
·Leberinsuffizienz;
·alle Erkrankungen, welche mit einer Hypoxie einhergehen, wie z.B. Schockzustände, akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt;
·Erkrankungen, welche mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen, wie z.B. schwere Infektionen oder Hypoperfusion;
·längere Nahrungskarenz;
·übermässiger Alkoholkonsum;
·Komedikation mit Arzneimitteln, welche zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können.
Die Patienten/Patientinnen bzw. ihre Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose sowie über deren mögliche Symptome informiert werden. Diese sind zunächst unspezifisch und umfassen insbesondere Muskelkrämpfe, Bauchschmerzen, gastrointestinale Störungen, erhöhte Atemfrequenz und ausgeprägte Schwäche. Später kommt es zusätzlich zu azidotischer Dyspnoe und Hypothermie, gefolgt von Koma.
In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, ein Laktatspiegel im Plasma >5 mmol/L sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient.
Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Xigduo XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).
Ketoazidose
Unter Behandlung mit Xigduo XR und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Xigduo XR ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/L (250 mg/dL) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Xigduo XR bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.
Für Ketoazidose prädisponierende Faktoren umfassen eine niedrige Betazell-Funktionsreserve infolge von Pankreas-Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus Typ 1, Pankreatitis oder Pankreas-Operation in der Anamnese), Reduktion der Insulindosis, kohlenhydratarme Ernährung, verminderte Kalorienaufnahme oder steigender Insulinbedarf aufgrund von Infektionen, Erkrankungen oder Operationen sowie Alkoholabusus. Xigduo XR sollte bei diesen Patienten vorsichtig angewendet werden.
Veränderung des klinischen Zustands von Patienten mit zuvor gut eingestelltem Diabetes mellitus Typ 2
Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bisher unter Xigduo XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Xigduo XR sofort abgesetzt, und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.
Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Xigduo XR soll daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden.
Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Laktatazidose» oben). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit einer eGFR <45 mL/min/1.73 m2 nicht angewendet werden.
Überwachung der Nierenfunktion
Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
·vor Therapiebeginn
·bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich;
·bei Patienten mit leicht- oder mässiggradiger Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten mindestens zwei- bis viermal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)
·vor der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können; anschliessend periodische Überprüfung.
Falls die eGFR dauerhaft unter 45 mL/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.
Chirurgische Eingriffe
Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte die Behandlung 48 Stunden vor einem elektiven chirurgischen Eingriff mit Allgemein-, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Anwendung von Xigduo XR sollte in der Regel nicht früher als 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach erneuter Prüfung der Nierenfunktion mit normalem Befund wiederaufgenommen werden.
Verabreichung von jodhaltigen Kontrastmitteln
Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Xigduo XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen stabilen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).
Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel und/oder einer Hypotonie
Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.
Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests und der Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vitamin-B12-Abnahme/-Mangel
Metforminhydrochlorid
Metformin kann die Vitamin-B12-Serumspiegel senken. Das Risiko erniedrigter Vitamin-B12-Spiegel erhöht sich mit steigender Metformin-Dosis, zunehmender Behandlungsdauer und/oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Vitamin-B12-Mangels. Bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (zum Beispiel bei auftretender Anämie oder Neuropathie) sollte der Vitamin-B12-Spiegel überwacht werden. Regelmässige Vitamin-B12-Kontrollen können bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel erforderlich sein. Die Metformin-Therapie sollte so lange fortgesetzt werden, wie sie verträglich und nicht kontraindiziert ist und eine geeignete korrektive Behandlung eines Vitamin-B12-Mangels entsprechend den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgt.
Genitale Infektionen
Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Xigduo XR überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämie verursachen
Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Fournier-Gangrän
Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bie Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Xigduo XR erhielten, Fälle von nektrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männern betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
Patienten, die mit Xigduo XR behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Xigduo XR sollte abgesetzt werden und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Die Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Xigduo XR 5 mg/500 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Xigduo XR 5 mg/500 mg mit Vorsicht angewendet werden.