Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwerwiegende und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) sind möglich.
Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber Cephalosporinen, Penicillinen oder anderen Beta-Lactam-Antibiotika können auch auf die Kombination Ceftolozan/Tazobactam überempfindlich sein. Zerbaxa ist bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeit gegenüber der Kombination Piperacillin/Tazobactam oder Vertretern der Cephalosporin-Klasse kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Zerbaxa sollte bei Patienten mit bekannter früherer Überempfindlichkeitsreaktion sonstiger Art gegenüber Penicillinen oder gegenüber anderen Beta-Lactam-Antibiotika, mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten einer schweren allergischen Reaktion während der Behandlung mit Zerbaxa müssen das Arzneimittel abgesetzt und angemessene Massnahmen eingeleitet werden. Eine akute schwere Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion) verlangt eine sofortige Notfallbehandlung.
Überempfindlichkeitsreaktionen können auch zum Kounis-Syndrom führen, einer schweren allergischen Reaktion, die in einem Myokardinfarkt enden kann. Zu den ersten Symptomen solcher Reaktionen können Brustschmerzen gehören, die in Verbindung mit einer allergischen Reaktion auf Beta-Lactam-Antibiotika auftreten.
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen
Schwere kutane Arzneimittelreaktionen (SCAR) wie das Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Erythema multiforme und akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP) wurden bei Patienten unter Behandlung mit Beta-Lactam Antibiotika, einschliesslich Ceftolozan/Tazobactam, berichtet (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Auftreten solcher Reaktionen ist Zerbaxa unverzüglich abzusetzen und eine Alternativtherapie ist in Erwägung zu ziehen.
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Zerbaxa berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Zerbaxa zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Zerbaxa und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.
Unempfindliche Organismen
Wie bei anderen Antibiotika auch kann die Anwendung von Zerbaxa zu einer Proliferation von unempfindlichen Mikroorganismen, darunter Pilzen, führen. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sollte eine angemessene Therapie begonnen werden.
Serokonversion im direkten Antiglobulintest (Coombs-Test) und potentielles Risiko einer hämolytischen Anämie
Cephalosporine haben als Wirkstoffklasse eine Tendenz, sich an der Membranoberfläche roter Blutkörperchen anzusammeln und mit den gegen sie gerichteten Antikörpern zu reagieren. Daraus resultiert ein positiver Coombs-Test und in sehr seltenen Fällen eine hämolytische Anämie.
Serologische Tests zur Kreuzverträglichkeit (Cross-Match) können beeinflusst werden.
In klinischen Studien mit Zerbaxa kam es bei 98 Patienten zu einer Serokonversion (Coombs positiv), wobei keiner der Patienten eine hämolytische Anämie entwickelte (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Laborwerte»).
Einschränkungen klinischer Daten
Die Erfahrung mit schwer immunsupprimierten Patienten, Patienten, die eine immunsuppressive Behandlung erhalten, und Patienten, die eine schwere Neutropenie aufweisen, ist beschränkt, da diese Populationen von den Phase 3 Studien ausgeschlossen wurden.
Patienten mit Prostatitis oder refraktärer Harnwegsinfektion, die eine antibiotische Langzeitbehandlung (>7 Tage) benötigten, wurden von den Phase 3 Studien ausgeschlossen.
In einer Studie bei Patienten mit komplizierten intraabdominellen Infektionen war die häufigste Diagnose eine Appendixperforation oder ein perityphlitischer Abszess (420/970 [43,3%] Patienten), von denen 137/420 (32,6%) zu Studienbeginn eine diffuse Peritonitis hatten. Ca. 82% aller Patienten in der Studie hatten einen APACHE-II-Score (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) <10 und 2,3% hatten initial eine Bakteriämie. Bei den klinisch evaluierbaren (CE) Patienten lagen die klinischen Heilungsraten für Ceftolozan/Tazobactam bei 293 Patienten im Alter unter 65 Jahren bei 95,9% und bei 82 Patienten im Alter von 65 Jahren oder darüber bei 87,8%.
Es liegen nur wenige klinische Daten für Patienten mit nosokomialen Infektionen vor, insbesondere für komplizierte Harnwegsinfektionen. In den klinischen Phase 3 Studien präsentierten sich in der Indikation komplizierte intraabdominelle Infektionen 58/375 Patienten in der Zerbaxa-Gruppe mit einer nosokomialen Infektion und in der Indikation komplizierte Harnwegsinfektionen 15/340.
Wirkspektrum
Zerbaxa hat eine sehr beschränkte Wirksamkeit gegenüber bestimmten Gram-positiven Organismen und Anaerobiern (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zusätzliche antibakterielle Substanzen müssen erwogen werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass solche Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Mortalität
In den Studien zu cIAI (Phasen 2 und 3) verstarben 2,5% (14/564) der Patienten unter Zerbaxa und 1,5% (8/536) der Patienten unter Meropenem. Die Ursachen für diese Todesfälle waren vielfältig und umfassten eine Verschlimmerung und/oder Komplikationen der Infektion, einen chirurgischen Eingriff oder Grunderkrankungen. Darüber hinaus waren von den 11 verstorbenen Patienten der Zerbaxa-Gruppe in der klinischen Phase 3 Studie 6 zu Studienbeginn mit Enterokokken infiziert (gegenüber nur 1 der 8 verstorbenen in der Vergleichsgruppe). In dieser Studie hatten 101 Patienten im Zerbaxa-Arm und 92 Patienten im Meropenem-Arm eine (Ko-)Infektion mit Enterokokken.
Niereninsuffizienz
Die Dosis von Ceftolozan/Tazobactam bei Erwachsenen muss in Abhängigkeit der Nierenfunktion angepasst werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
In einer Subgruppen-Analyse der Phase 3 Studie zu cIAI bei Erwachsenen waren die klinischen Heilungsraten bei den Patienten, die bei Studienaufnahme eine CrCL von 30 bis 50 ml/min hatten, geringer als bei denjenigen mit einer CrCL grösser als 50 ml/min (Tabelle 4). Die Reduktion der klinischen Heilungsraten war im Arm mit Zerbaxa plus Metronidazol ausgeprägter als im Meropenem-Arm. Eine ähnliche Tendenz wurde auch in der Studie zu den cUTI bei Erwachsenen beobachtet. Patienten mit Niereninsuffizienz zu Beginn der Behandlung müssen häufig kontrolliert werden, um jegliche Veränderung der Nierenfunktion während der Behandlung festzustellen, und die Zerbaxa-Dosis sollte falls notwendig angepasst werden.
Tabelle 4: Klinische Heilungsraten in einer Phase 3 Studie zu cIAI, in Abhängigkeit der Nierenfunktion zu Beginn der Behandlung (MITT-Population)

Natriumgehalt
Zerbaxa enthält 230 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 11,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g. (Das mit 10 ml einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung (normale Kochsalzlösung) für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat enthält 265 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 13,3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.)
Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels (Pulver) entspricht 69% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme. Zerbaxa gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.