Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD06
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
von Willebrand Syndrom
Der infundierte humane von Willebrand Faktor verhält sich genauso wie der körpereigene von Willebrand Faktor.
Bei Patienten mit von Willebrand Faktor-Mangel führt die Verabreichung des von Willebrand Faktor zu einer Korrektur der Blutgerinnungsstörungen in zwei Stufen:
·von Willebrand Faktor vermittelt die Bindung der Plättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefässe (von Willebrand Faktor bindet sowohl an Gefässsubendothelgewebe als auch an die Plättchenmembran) und führt somit zu einer primären Blutstillung, was an der Verkürzung der Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig abhängig vom hohen Anteil an hochmolekularen von Willebrand Faktor-Multimeren.
·von Willebrand Faktor führt zeitverzögert zu einer Korrektur des assoziierten FVIII-Mangels. Nach intravenöser Gabe bindet von Willebrand Faktor an endogenen FVIII (der physiologischerweise vom Patienten selbst gebildet wird), stabilisiert diesen Faktor und verhindert somit dessen schnellen Abbau. Deshalb bewirkt die Gabe von reinem von Willebrand Faktor (von Willebrand Faktor-Präparat mit einem niedrigen FVIII-Gehalt) nach der ersten Infusion als Nebeneffekt mit einer gewissen Verzögerung die Wiederherstellung des normalen FVIII:C-Spiegels.
·Die Gabe von FVIII:C-haltigen von Willebrand Faktor-Präparaten stellt den FVIII:C-Spiegel sofort nach der ersten Infusion auf ein normales Niveau wieder her.
Hämophilie A
Der infundierte humane FVIII verhält sich genauso wie der körpereigene FVIII.
Der FVIII-/von Willebrand Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (FVIII und von Willebrand Faktor), die unterschiedliche physiologische Funktionen besitzen. Bei der Behandlung hämophiler Patienten bindet FVIII an von Willebrand Faktor im Blutkreislauf des Patienten.
Aktivierter FVIII agiert als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt so die Umwandlung von Faktor X in den aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X wiederum wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, wonach ein Blutgerinnsel gebildet werden kann. Hämophilie A ist eine vererbbare geschlechtsgebundene Störung der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an FVIII beruht. Als Folge davon kann es zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe kommen, die entweder spontan, infolge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen können. Durch Substitutionstherapie werden die FVIII-Plasmaspiegel angehoben und dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-Mangels sowie eine Behebung der Blutungsneigung herbeigeführt.
Klinische Wirksamkeit
In prospektiven klinischen Studien wurden insgesamt 221 Patienten, 74 mit von Willebrand Syndrom und 147 mit Hämophilie A, einer Voncento Behandlung unterzogen. Es wurden 8 Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, 3 mit von Willebrand Syndrom und 5 mit Hämophilie A, sowie 54 Kinder unter 12 Jahren in die Studien eingeschlossen. Bei Letzteren hatten 36 Hämophilie A und 18 von Willebrand Syndrom. Ein unter 1-jähriges Kind hatte hochtitrige FVIII Inhibitoren.
Zusätzlich wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus 3 publizierten Prüfer-geführten Studien gesammelt. Darunter waren 43 erwachsene von Willebrand Syndrom Patienten (Shortt-Studie) und 43 Jugendliche und Kinder (im Alter von 5 Monaten bis unter 18 Jahren) mit von Willebrand Syndrom; (Howman-Studie). Von weiteren 15 pädiatrischen Hämophilie A Patienten mit FVIII Inhibitoren, die im Rahmen einer Immuntoleranzinduktion behandelt wurden, liegen Sicherheitsdaten vor (Robertson Studie).
von Willebrand Syndrom
Hinweis: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voncento bei von Willebrand Syndrom ist nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten klinisch untersucht worden, dies gilt insbesondere für Typ 3.
Die hämostatische (blutstillende) Wirksamkeit in der Therapie von nicht-chirurgischen (NSB) und chirurgischen Blutungen (SB) wurde in 3 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht. In zwei dieser Studien wurde die Wirksamkeit der Prophylaxebehandlung bei Patienten mit von Willebrand Syndrom untersucht.
Eine 4-Punkte-Rating-Skala zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde in allen Studien herangezogen: «Keine» - keine Kontrolle von Blutungen; «Moderat» - moderate Kontrolle von Blutungen mit Notwendigkeit einer Zusatztherapie; «Gut» - leichtes Nässen mit partieller, jedoch ausreichender Kontrolle von Blutungen; «Exzellent» - Blutstillung erreicht.
Bei der Bedarfsbehandlung in der ersten Studie CSLCT-BIO-08-54 an 22 Erwachsenen und Jugendlichen wurde die hämostatische Wirksamkeit vom Prüfer bei 98,2% (in 407 auswertbaren NSB) als «Exzellent» bzw. «Gut» und bei 1,7% als «Moderat» bewertet.
Während dieser Studie wurden 125 Fälle von schwerwiegenden NSB, darunter 7 Schleimhautblutungen, bei insgesamt 8 Patienten beobachtet. Die Gesamteinschätzung der Wirksamkeit durch den Prüfer ergab bei diesen schwerwiegenden NSB in 1 Fall die Beurteilung «Exzellent» und bei den restlichen 6 «Moderat». Bei den 6 als «moderaten» beurteilten gestillten Schleimhautblutungen handelte es sich um Gebärmutterblutungen, wovon 4 mindestens an einem Tag als «Gut» eingedämmt eingeschätzt wurden. Bei der Mehrheit der NSB Fälle (93,9%) wurde nur eine Einzelinfusion benötigt. Bei 8 Patienten in dieser Studie wurde während 12 Monaten eine Bedarfsbehandlung durchgeführt, bevor sie zur Prophylaxebehandlung wechselten. Die Gesamtanzahl an NSB reduzierte sich von 306 (18 bis 82 pro Patient bei Bedarfsbehandlung) auf 10 in 5 Patienten während der Prophylaxebehandlung. Die hämostatische Wirksamkeit aller behandelten Fälle wurde vom Prüfer als «Exzellent» beurteilt.
In der zweiten Studie CSLCT-BIO-03-97 mit Fokus auf SB war die hämostatische Wirksamkeit bei 9 Patienten mit insgesamt 10 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» bzw. «Gut» in allen 10 (100%) Fällen eingestuft. Bei 11 Patienten, die 15 kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen wurden, war die hämostatische Wirksamkeit in 14 Fällen (93%) «Exzellent» und in 1 Fall (7%) «Gut».
Um die Hämostase (Blutstillung) herbeizuführen, wurde die mittlere Dosis von 27 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei NSB (entspricht 54 bis 65 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag), 33 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei kleineren chirurgischen Eingriffen (entspricht 66 bis 79 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) und 41 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 7,5 Tage bei größeren chirurgischen Eingriffen (entspricht 82 bis 98 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht.
In der dritten Studie CSLCT-BIO-08-52 durchgeführt an 17 Patienten unter 12 Jahren wurde die hämostatische Wirksamkeit bei der Bedarfsbehandlung in allen Fällen (80 auswertbare NSB einschliesslich 26 schwerwiegende Fälle mit 13 mukosalen Blutungen) als «Exzellent» (45%) oder «Gut» (55%) beurteilt. Bei drei Patienten in dieser Gruppe wurden kleinere zahnärztliche Operationen durchgeführt.
Im Prophylaxe-Arm der Studie mit 4 Patienten benötigten 73 NSB Fälle eine Behandlung, wobei die Wirksamkeit als entweder «Exzellent» (81%) oder «Gut» (19%) beurteilt wurde. Im Vergleich zu ihrer vorherigen Behandlung führte die Prophylaxe zwar nicht zu einer Verringerung der Häufigkeit von spontanen nicht-operativen Blutungsereignissen, verringerte jedoch die Schwere der Blutung.
Die Behandlung von 17 Patienten aus Studie CSLCT-BIO-08-54 und von 3 Patienten aus Studie CSLCT-08-52 wurde in der Verlängerungsstudie CSLCT-BIO-09-64 fortgesetzt. Die Wirksamkeit in der verlängerten Behandlungszeit war vergleichbar mit der in den initialen Studien. In der Gruppe mit Bedarfsbehandlung wurden 98,7% der auswertbaren NSB als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt, in der Prophylaxebehandlung war dies bei 97,9% der Fall.
In der retrospektiven Shortt-Studie zu SB wurde die hämostatische Wirksamkeit bei 43 erwachsenen Patienten nach 58 chirurgischen Eingriffen in allen Fällen (100%) als «Exzellent» oder «Gut» bewertet. Die Wirksamkeit bei den von Willebrand Syndrom Typ 3 Patienten (n=5) wurde in 55% der Eingriffe als «Exzellent» bewertet.
Um eine Blutstillung herbeizuführen wurde die mittlere Dosis von 29 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage (Range: 1 bis 4 Tage) bei kleineren Operationen, einschliesslich Zahnbehandlungen, und 5 Tage (Range: 1 bis 13) bei grösseren Operationen (entspricht 58 bis 70 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht. Gleichzeitige Anwendung von Tranexamsäure und Desmopressin wurde in manchen Fällen bestätigt.
In der zweiten retrospektiven Howman-Studie mit insgesamt 43 Kindern und Jugendlichen wurden 42 chirurgische Eingriffe bewertet: 10 grosse Operationen bei 10 Patienten und 32 kleinere chirurgische Eingriffe bei 21 Patienten. Vier Episoden von postoperativen Blutungen wurden ebenfalls bei 4 Patienten behandelt, die vor dem operativen Eingriff kein Produkt zur Blutstillung erhalten haben. Darüber hinaus wurden insgesamt 72 NSB beurteilt: 46 mukokutane Blutungen bei 11 Patienten und 26 Blutungen des muskoskelettalen und des Weichgewebes bei 13 Patienten. Als Zusatztherapie wurde ausschliesslich Tranexamsäure verabreicht.
Die hämostatische Wirkung bei allen chirurgischen Eingriffen wurde in etwa 90% als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (bei 90% der grossen und 91% der kleineren operativen Eingriffe). Die hämostatische Wirksamkeit bei allen NSB wurde in 94% und innerhalb der Typ 3 von Willebrand Syndrom Patienten in 98% der Fälle als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt.
Als mittlere Tagesdosis wurden 51 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 102 bis 122 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 7 Tage (Range: 1 bis 24 Tage) bei grösseren und 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 3 Tage (Range: 1 bis 8 Tage) bei kleineren Eingriffen verabreicht. Bei NSB betrug die mittlere Tagesdosis 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) bei mittlerer Behandlungsdauer von 1 Tag (Range: 1 bis 13 Tage).
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei erworbenem von Willebrand Syndrom wurde nicht untersucht.
Haemophilie A
Die Wirksamkeit in Hämophilie A wurde in 2 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht.
In der ersten Studie CSLCTBIO-07-47wurden insgesamt 81 erwachsene Patienten mit Hämophilie A und mindestens 150 vorangehenden Expositionstagen zu einem anderen FVIII-Präparat entweder auf Bedarf (einschliesslich der Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit operativem Eingriff) oder ausschliesslich in der Prophylaxe behandelt.
Von 656 auswertbaren Blutungsepisoden wurden 96,4% als «Exzellent» bzw. „Gut“, 3,5% als «Moderat» und 0,2% als «Keine» (1 Episode mit ausgebliebener hämostatischer Kontrolle) beurteilt.
Insgesamt wurden 37 operative Eingriffe bei 20 Patienten (12 grosse und 25 kleinere Operationen) während diese Studie behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde vom Prüfer bei 8 grossen und 10 kleineren chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» und bei 2 grossen chirurgischen Eingriffen als «Gut» beurteilt.
In der zweiten Studie CSLCTBIO-08-53 durchgeführt an Kindern unter 12 Jahren wurden 35 Patienten entweder nach Bedarf oder prophylaktisch behandelt. 21 der Patienten wurden für mindestens 50 Tage behandelt. In der Gruppe unter der Bedarfsbehandlung wurden alle 318 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (24,2% beziehungsweise 75,8%), einschliesslich 98 (30,6%) schwerwiegender Blutungen, 7 davon mukosal. In der Prophylaxegruppe wurden 99,4% der 172 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet, 1 Fall als «Moderat». Von 85 schwerwiegenden Blutungen (49,1%) war keine mukosal. Fünf Patienten in der Prophylaxegruppe hatten keine Blutungen während der Behandlung.
Insgesamt wurde bei 5 operativen Eingriffen, 2 grösseren und 3 kleineren, während der Studie behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde vom Prüfer bei den 2 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» und bei den 3 kleineren als «Gut» beurteilt.
Die Wirksamkeit und Sicherheit bei zuvor unbehandelten Patienten wurden nicht untersucht.