Pharmakokinetik

Bei gleichzeitiger Inhalation von Tiotropium und Olodaterol waren die pharmakokinetischen Parameter für jeden Wirkstoff mit den Werten bei separater Inhalation vergleichbar.
Tiotropium und Olodaterol zeigen im therapeutischen Bereich eine lineare Pharmakokinetik. Bei wiederholter einmal täglicher Inhalation wird am Tag 7 der Steady State der Tiotropium-Plasmakonzentration erreicht. Der Steady State der Olodaterol-Plasmakonzentration wird bei wiederholter einmal täglicher Inhalation nach 8 Tagen erreicht. Die Akkumulation nahm im Vergleich zu einer Einzeldosis bis auf das 1,8fache zu.
Resorption
Tiotropium: Die bei jungen gesunden Probanden gemessenen Daten zur Ausscheidung im Urin lassen erwarten, dass ungefähr 33% der über den Respimat Inhalator aufgenommenen Dosis in den systemischen Kreislauf gelangen. Oral verabreichte Lösungen weisen eine absolute Bioverfügbarkeit von 2-3% auf. Die maximale Plasmakonzentration von Tiotropium wird 5-7 Minuten nach Inhalation über den Respimat gemessen.
Vergleichende Daten zur systemischen Tiotropium-Exposition nach Inhalation mit dem Respimat oder HandiHaler® ergaben widersprüchliche Resultate und sind daher nur bedingt konklusiv: Bei COPD-Patienten wurden nach Inhalation von 2 Hüben Respimat (insgesamt 5 mcg) Plasma-Spitzenkonzentrationen im Steady State von 10,5 pg/ml beobachtet und nahmen rasch entsprechend einem Multikompartiment-Modell ab. Die niedrigste Plasmakonzentration im Steady State lag bei 1,60 pg/ml. Nach der Inhalation mit dem HandiHaler (18 mcg) betrug die Plasma-Spitzenkonzentration von Tiotropium im Steady State 12,9 pg/ml, und die niedrigste Plasmakonzentration lag bei 1,71 pg/ml.
Diese Tiotropium-Expositionswerte, die in einer aktuelleren Bioäquivalenzstudie gemessen wurden, deuten auf eine geringere Exposition nach der Inhalation mit dem Respimat-Inhalator hin, als bei einer Inhalation mit dem HandiHaler; während frühere Studien auf eine höhere Exposition hindeuten (Studie 205.249: Ohne Korrektur für Nachweisgrenze 35% höhere Exposition für Respimat betreffend die maximal gemessene Konzentration im Steady State (C0.167,ss) und 31% höhere Urinausscheidung (Ae0-12,ss); Studie 205.250: 18% höhere C0.167,ss und 17% höhere Ae0-12,ss)).
Olodaterol: Bei gesunden Probanden wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Olodaterol nach Inhalation auf etwa 30% geschätzt, wohingegen die absolute Bioverfügbarkeit bei Verabreichung als Lösung zum Einnehmen weniger als 1% betrug. Die maximale Plasmakonzentration von Olodaterol wird normalerweise innerhalb von 10 bis 20 Minuten nach Inhalation des Arzneimittels über den Respimat erreicht.
Verteilung
Tiotropium: Ist zu 72% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 32 l/kg. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Tiotropium die Blut-Hirn-Schranke nicht in relevantem Ausmass passiert.
Olodaterol: Ist zu etwa 60% an Plasmaproteine gebunden und hat ein Verteilungsvolumen von 1110 l.
Biotransformation
Tiotropium: Das Ausmass der Metabolisierung ist gering, was daraus hervorgeht, dass 74% einer intravenösen Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden. Der Ester Tiotropium wird nichtenzymatisch in eine Alkohol- und eine Säurekomponente (N-Methylscopin bzw. Dithienylglycolsäure) gespalten, die beide nicht an Muskarin-Rezeptoren binden.
In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und humanen Hepatozyten weisen darauf hin, dass ein weiterer Anteil des Wirkstoffes (<20% der Dosis nach intravenöser Gabe) durch Cytochrom-P450(CYP)2D6 und CYP3A4-abhängige Oxidation und nachfolgende Glutathion-Konjugation zu verschiedenen Phase-II-Metaboliten metabolisiert wird.
Olodaterol: Wird im Wesentlichen durch direkte Glucuronidierung sowie durch O-Demethylierung an der Methoxygruppe und nachfolgende Konjugation metabolisiert. Von den sechs bekannten Metaboliten bindet nur das unkonjugierte Demethylierungsprodukt (SOM 1522) an Beta2-Rezeptoren; dieser Metabolit ist jedoch nach langfristiger Inhalation der empfohlenen therapeutischen Dosis oder in bis zu 4fach höherer Dosierung im Plasma nicht nachweisbar. An der O-Demethylierung von Olodaterol sind die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C8 beteiligt, während CYP3A4 unbedeutend ist. An der Bildung von Olodaterol-Glucuroniden sind nachweislich die Isoformen UGT2B7, UGT1A1, UGT1A7 und UGT1A9 der Uridindiphosphat-Glycosyltransferase beteiligt.
Elimination
Tiotropium: Nach intravenöser Gabe wird Tiotropium hauptsächlich unverändert im Urin ausgeschieden (74%). Die Gesamtclearance bei jungen Probanden beträgt 880 ml/min. Bei COPD-Patienten liegt die Ausscheidung im Urin nach Inhalation bis zum Steady State bei 18,6% der Dosis, der Rest besteht hauptsächlich aus im Darm nicht resorbierter Substanz und wird mit den Fäzes ausgeschieden. Die renale Clearance von Tiotropium liegt über der glomerulären Filtrationsrate, was auf eine aktive Ausscheidung in den Urin hinweist. Die effektive Halbwertszeit von Tiotropium nach Inhalation liegt bei COPD Patienten zwischen 27 und 45 Stunden.
Olodaterol: Die Gesamtclearance von Olodaterol bei gesunden Probanden liegt bei 872 ml/min, die renale Clearance bei 173 ml/min. Die terminale Halbwertszeit nach intravenöser Gabe beträgt 22 Stunden. Nach Inhalation beträgt die terminale Halbwertszeit hingegen etwa 45 Stunden, was darauf hinweist, dass bei letzterer eher Resorptions- als Eliminationsprozesse eine Rolle spielen.
Nach intravenöser Gabe von 14Cmarkiertem Olodaterol wurden 38% der radioaktiven Dosis im Urin und 53% in den Fäzes nachgewiesen. Der nach intravenöser Gabe im Urin nachgewiesene Anteil an unverändertem Olodaterol betrug 19%. Nach oraler Anwendung wurden nur 9% der Radioaktivität im Urin nachgewiesen, der Hauptanteil (84%) hingegen in den Fäzes gefunden. Über 90% der Dosis wurden innerhalb von 6 Tagen nach intravenöser bzw. 5 Tagen nach oraler Verabreichung ausgeschieden. Nach Inhalation belief sich die Ausscheidung von unverändertem Olodaterol im Urin innerhalb des Dosierintervalls bei gesunden Probanden im Steady State auf 5-7% der Dosis.
Spezielle Patientengruppen
Tiotropium: Wie für alle überwiegend renal ausgeschiedenen Arzneimittel zu erwarten, war ein höheres Alter mit der Abnahme der renalen Tiotropium-Clearance (von 347 ml/min bei COPD-Patienten <65 Jahren bis zu 275 ml/min bei COPD-Patienten ≥65 Jahre) assoziiert. Dies führte nicht zu einem entsprechenden Anstieg der AUC0-6,ss oder der Cmax,ss.
Olodaterol: Eine pharmakokinetische Metaanalyse mit Daten aus 2 kontrollierten klinischen Studien mit 405 COPD-Patienten und 296 Asthma-Patienten zeigte, dass keine Dosisanpassung auf Grundlage der Auswirkung des Alters, des Geschlechts und des Körpergewichts auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol erforderlich ist.
Der Vergleich pharmakokinetischer Daten innerhalb und zwischen Olodaterol-Studien zeigte eine Tendenz zu einer höheren systemischen Exposition bei Japanern und anderen Asiaten gegenüber Kaukasiern.
In klinischen Olodaterol-Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr, in denen Kaukasier und Asiaten Olodaterol in Dosen bis zum 2-fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis erhielten, ergaben sich keine Bedenken bezüglich der Sicherheit.
Niereninsuffizienz
Tiotropium: Bei COPD-Patienten mit geringgradiger Nierenfunktionsstörung (CLcr 50-80 ml/min) führte die einmal tägliche Inhalation von Tiotropium bis zum Steady State im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr >80 ml/min) zu einem leichten Anstieg der AUC0,ss (zwischen 1,8% und 30% erhöht). Ähnliches wurde auch für die Cmax,ss beobachtet. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <50 ml/min) verdoppelte sich die Gesamtexposition nach intravenöser Gabe von Tiotropium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Anstieg der AUC0-4 h um 82% und der Cmax um 52%. Dies wurde durch Messungen nach Inhalation des Trockenpulvers bestätigt.
Olodaterol: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol im Durchschnitt um das 1,4fache erhöht. Angesichts der Sicherheitsdaten zur Olodaterol-Therapie aus klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu einem Jahr mit Dosen, die bis zum 2fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis betrugen, gab dieses Ausmass des Expositionsanstiegs keinen Anlass für Sicherheitsbedenken.
Leberinsuffizienz
Tiotropium: Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist kein Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tiotropium zu erwarten. Tiotropium wird überwiegend renal ausgeschieden (74% bei jungen gesunden Probanden und durch eine einfache, nichtenzymatische Esterspaltung zu pharmakologisch inaktiven Produkten abgebaut.
Olodaterol: Bei Patienten mit leichter bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung war die systemische Exposition gegenüber Olodaterol nicht beeinträchtigt. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol wurde nicht untersucht.
Wechselwirkungen von Olodaterol:
Wechselwirkungsstudien wurden mit Fluconazol als Beispiel eines CYP2C9-Hemmers und Ketoconazol als starkem P-Gp- und CYP-Hemmer durchgeführt.
Fluconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Fluconazol einmal täglich über 14 Tage wurde kein relevanter Effekt auf die systemische Exposition gegenüber Olodaterol festgestellt.
Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Gabe von 400 mg Ketoconazol einmal täglich über 14 Tage erhöhte sich die Cmax von Olodaterol um 66% und die AUC0-1 um 68%.