Unerwünschte WirkungenDas Sicherheitsprofil von Lenvima als Monotherapie basiert primär auf den Daten von 452 DTC- und 496 HCC-Patienten, die nur einen Hinweis auf häufige Nebenwirkungen bei diesen Patienten ermöglichen.
Das Sicherheitsprofil von Lenvatinib in der Kombinationstherapie basiert auf Daten von 530 EC-Patienten, die mit Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab behandelt wurden (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
DTC:
Am häufigsten (bei ≥30% der Patienten) wurde über Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Übelkeit, Proteinurie, Stomatitis, Erbrechen, Dysphonie, Kopfschmerzen und das Hand-Fuss-Syndrom berichtet. Hypertonie und Proteinurie treten tendenziell zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung mit Lenvatinib auf. Die meisten unerwünschten Wirkungen Grad 3 und 4 traten in den ersten 6 Behandlungsmonaten auf. Diarrhoen traten jedoch während der gesamten Behandlung auf, und der Gewichtsverlust summierte sich tendenziell mit der Zeit.
Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen und Nierenfunktionsstörungen, Herzinsuffizienz, PRES/RPLS, Leberinsuffizienz, intrakraniale Blutungen und arterielle Thromboembolien (zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Myokardinfarkt).
Unerwünschte Wirkungen führten bei den 452 Patienten mit RAI-refraktärem-DTC in 63,1% der Fälle zu einer Dosisreduktion und in 19,5% der Fälle zum Absetzen der Behandlung. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten, waren Hypertonie, Proteinurie, Diarrhoe, Müdigkeit, Hand-Fuss-Syndrom, Gewichtsverlust und Appetitlosigkeit. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren Proteinurie, Asthenie, Hypertonie, zerebrovaskulärer Insult, Diarrhoe und Lungenembolie.
HCC:
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen (bei ≥30% der Patienten) waren Hypertonie, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Fatigue und Gewichtsverlust.
Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Nierenversagen, hepatische Enzephalopathie, Ösophagusvarizen-Blutung, zerebrale Blutungen, arterielle thromboembolische Ereignisse inklusive Myokardinfarkt, Hirninfarkt, zerebrovaskuläre Episode und Nierenfunktionsstörungen.
Unerwünschte Wirkungen führten bei 496 HCC-Patienten zu Dosisanpassung (Unterbruch oder Reduktion, 62.3% der Patienten) und Absetzen der Behandlung (20.2% der Patienten). Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisanpassung führten (bei >5% der Patienten), waren Appetitlosigkeit, Diarrhoe, Proteinurie, Hypertonie, Fatigue, Hand-Fuss-Syndrom und erniedrigte Thrombozytenzahl. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen von Lenvatinib führten, waren hepatische Enzephalopathie, Fatigue, erhöhtes Blutbilirubin, Proteinurie und Leberversagen.
EC:
Die Sicherheit von Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab wurde bei 530 Patientinnen mit fortgeschrittenem EC untersucht, die einmal täglich 20 mg Lenvatinib und alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab erhielten.
Die häufigsten (bei ≥20% der Patientinnen auftretenden) Nebenwirkungen waren Bluthochdruck (63%), Diarrhoe (57%), Hypothyreose (56%), Übelkeit (51%), Appetitlosigkeit (47%), Erbrechen (39%), Müdigkeit (38%), Gewichtsabnahme (35%), Arthralgie (33%), Proteinurie (29%), Konstipation (27%), Kopfschmerzen (27%), Harnwegsinfektion (27%), Dysphonie (25) %), Bauchschmerzen (23%), Asthenie (23%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (23%), Stomatitis (23%) und Hypomagnesiämie (20%).
Die häufigsten (bei ≥5% der Patientinnen auftretenden) schweren (Grad ≥3) Nebenwirkungen waren Bluthochdruck (37,2%), Gewichtsverlust (9,1%), Diarrhoe (8,1%), erhöhte Lipase (7,7%), Appetitlosigkeit (6,4%), Asthenie (6%), Müdigkeit (6%), Hypokaliämie (5,7%), Hyponatriämie (5,3%) und Proteinurie (5,1%).
Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Pembrolizumab wurden folgende unerwünschte Wirkungen häufiger beobachtet als für die beiden Monotherapien zu erwarten gewesen wäre: Hypothyreose, Anämie, Harnwegsinfektion, Erhöhungen der ALT- und AST-Werte und Hypomagnesiämie.
Bei 30,6 % der Patientinnen wurde Lenvatinib abgesetzt und bei 15,3 % der Patientinnen wurde Lenvatinib und Pembrolizumab aufgrund einer Nebenwirkung abgesetzt. Die häufigsten (bei ≥1 % der Patientinnen) Nebenwirkungen, die zum Absetzen der Behandlung mit Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, Asthenie, verminderter Appetit, Proteinurie und Gewichtsverlust. Bei 63,2% der Patientinnen wurde Lenvatinib unterbrochen und bei 34,3% der Patientinnen wurden Lenvatinib und Pembrolizumab aufgrund einer Nebenwirkung unterbrochen. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥5 % der Patientinnen), die zur Unterbrechung von Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, Proteinurie, Erbrechen, Fatigue und verminderter Appetit. Bei 67,0 % der Patientinnen wurde die Dosis von Lenvatinib reduziert. Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥5 % der Patientinnen), die zu einer Dosisreduktion von Lenvatinib führten, waren Hypertonie, Diarrhoe, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Fatigue, Proteinurie, verminderter Appetit, Übelkeit, Asthenie und Gewichtsverlust.
Andere Indikationen:
Lenvatinib ist auch zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms (RCC) zugelassen. In den RCC-Studien wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet (siehe auch Fachinformation KISPLYX®).
Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Folgend sind die unerwünschten Wirkungen aus allen Quellen (DTC-, HCC- und EC-Studien sowie Spontanmeldungen und aus der Literatur) aufgelistet. Die angegebenen Häufigkeiten sind aus den DTC-, HCC- und EC-Studien zusammengefasst. Die Kategorie der Nebenwirkungshäufigkeit bezeichnet die konservativste Einschätzung der Häufigkeit über die Populationen hinweg. Nebenwirkungen, die bekanntermassen im Zusammenhang mit Lenvatinib oder mit den allein verabreichten Komponenten der Kombinationstherapie auftreten, können während der Kombinationsbehandlung mit diesen Arzneimitteln auftreten, selbst wenn diese Nebenwirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht berichtet wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/ 10), Häufig (≥1/ 100, <1/ 10), gelegentlich (≥1/ 1'000, <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
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Häufigkeit
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Lenvatinib-Monotherapie
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Lenvatinib in Kombination mit Pembrolizumab
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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sehr häufig
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Harnwegsinfektion (10.2%)
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Harnwegsinfektion (26.8%)
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häufig
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Pneumonie
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gelegentlich
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Perianalabszess
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Perianalabszess
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Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
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sehr häufig
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Thrombozytopenie (57.7%±), Lymphopenie (40.0%±), Leukopenie (39.1%±*), Neutropenie (29.6%±)
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Thrombozytopenie (50.3%±), Leukopenie (43.2%±), Lymphopenie (49.8%±), Neutropenie (31.0%±), Anämie (22.3%±)
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gelegentlich
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Milzinfarkt
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Eosinophilie
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Erkrankungen des Immunsystems
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Häufig
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infusionsbedingte Reaktionen2a
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Endokrine Erkrankungen
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sehr häufig
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Erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut (70.7%±), Hypothyreose (15.9%)
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Hypothyreose (55.7%), erhöhtes Thyreoidea-stimulierendes Hormon im Blut (10.4%±), Hyperthyreose (10.2%±)
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häufig
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Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis2b
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gelegentlich
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Nebenniereninsuffizienz
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selten
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Hypophysitis2c
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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sehr häufig
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Appetitlosigkeit (51.5%), Gewichtsverlust (49.1%), Hypokalzämie (40.6%±), Hypercholesterinämie (36.87%±), Hypokaliämie (23.7%±), Hypomagnesiämie (16.4%±)
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Hypomagnesiämie (48.1%±), Hypercholesterinämie (53.6%±), Appetitlosigkeit (47.2%), Gewichtsverlust (34.5%), Hypokalzämie (34.0%±), Hypokaliämie (33.8%±)
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häufig
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Dehydrierung
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Dehydrierung, Hyponatriämie, Hyperkalzämie
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selten
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Diabetes Mellitus Typ 1 2d
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Psychiatrische Erkrankungen
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sehr häufig
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Schlaflosigkeit (12.4%)
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häufig
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Schlaflosigkeit
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Erkrankungen des Nervensystems
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sehr häufig
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Kopfschmerzen (34.1%), Dysgeusie (16.2%), Schwindel (14.8%)
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Kopfschmerzen (27.2%), Dysgeusie (10.0%), Schwindel (11.5%)
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häufig
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Zerebrovaskulärer Insult
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Periphere Neuropathie
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gelegentlich
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Monoparese, transitorische ischämische Attacke, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom
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Monoparese, transitorische ischämische Attacke, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, Zerebrovaskulärer Insult*, Lethargie, myasthenisches Syndrom2f, Enzephalitis2e
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Erkranken der Augen
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häufig
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Trockene Augen
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selten
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Uveitis2g
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Herzerkrankungen 1a
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häufig
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Verlängerte QT-Zeit im EKG, reduzierte Ejektionsfraktion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt*
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Verlängerte QT-Zeit im EKG, Herzrhythmusstörungen2h (einschliesslich Vorhofflimmern)
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selten
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Reduzierte Ejektionsfraktion, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt
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Gefässerkrankungen 1b
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sehr häufig
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Hypertonie (71.5%), Blutung (38.3%), Hypotonie (10.6%)
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Hypertonie (63.8%), Blutung (26.0%)
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häufig
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Hypotonie
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gelegentlich
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Thrombotische Mikroangiopathie
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selten
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Vasculitis2i
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nicht bekannt
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Aneurysmen und Arteriendissektionen#, *, Thrombotische Mikroangiopathie
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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sehr häufig
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Dysphonie (34.1%), Husten (25.7%)
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Dysphonie (24.5%),
Husten (16.2 %), Dyspnoe (13.4%)
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häufig
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Lungenembolie*
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Lungenembolie*, Pneumonitis2j
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gelegentlich
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Pneumothorax#
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 1c
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sehr häufig
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Diarrhoe (62.8%), Übelkeit (44.5%), orale Entzündungen (39.8%), Erbrechen (34.5%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (33.8%), Obstipation (25.9%), Schmerzen im Mundbereich (23.0%), erhöhte Lipase (24.5%±), Mundtrockenheit (16.4%), erhöhte Amylase (13.9%±), Dyspepsie (11.7%)
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Diarrhoe (56.8%), Übelkeit (50.6%), Erbrechen (38.9%), gastrointestinale und abdominale Schmerzen (34.7%), orale Entzündungen (34.2%), Schmerzen im Mundbereich (12.1%) Obstipation (27.4%), erhöhte Lipase (12.5%±), Mundtrockenheit (11.7%), erhöhte Amylase (24.4%±).
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häufig
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Analfistel, Flatulenz
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Pankreatitis, Flatulenz, Dyspepsie
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gelegentlich
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Pankreatitis, Colitis
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Analfistel
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Leber und Gallenerkrankungen 1d
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sehr häufig
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erhöhtes Bilirubin im Blut (53.1%±), Hypalbuminämie (52.3%±), erhöhte Alanin-Aminotransferase (50.1%±), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (50.6%±), erhöhte alkalische Phosphatase (41.8%±), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (37.5%±)
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Hypalbuminämie (60.3%±), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (56.2%±), erhöhte Alanin-Aminotransferase (50.9%±), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (41.8%±), erhöhtes Bilirubin im Blut (20.0%±)
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häufig
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Leberversagen*, hepatische Enzephalopathien*, Leberfunktionsstörung, Cholezystitis
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Cholezystitis, Leberfunktionsstörung, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
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gelegentlich
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Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis
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Leberversagen*, hepatische Enzephalopathien*, Hepatozelluläre Schädigung/Hepatitis
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
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sehr häufig
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Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (32.7%), Rash (17.0%), Alopezie (11.1%)
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Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (22.6%), Rash (13.4%), Prutitus2l (13.2%)
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häufig
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Hyperkeratose
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Alopezie, schwere Hautreaktionen2m, Dermatitis, trockene Haut, Erythema, akneiforme Dermatitis, lichenoide Keratose2n
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selten
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Hyperkeratose, Ekzem, Vitiligo2o, Stevens-Johnson-Syndrom
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
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sehr häufig
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Arthralgie (27.0%), Rückenschmerzen (18.8%), Myalgie (18.4%), Muskel- und Knochenschmerzen (17.0%), Schmerzen der Extremitäten (16.6%)
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Arthralgie (33.0%), Rückenschmerzen (14.0%), Myalgie (18.9%), Schmerzen der Extremitäten (11.1%), Myositis2p (19.4%)
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häufig
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Arthritis2q, Tenosynovitis2r
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gelegentlich
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Kieferosteonekrose
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Muskel- und Knochenschmerzen
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege 1e
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sehr häufig
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Proteinurie (36.9%), erhöhtes Kreatinin im Blut (87.4%±)
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Proteinurie (28.9%), erhöhtes Kreatinin im Blut (46.0%±)
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häufig
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Nierenversagen*, Nierenfunktionsstörung, erhöhter Harnstoff im Blut
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Nierenversagen*
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gelegentlich
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Nephrotisches Syndrom#
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Nierenfunktionsstörung, erhöhter Harnstoff im Blut, Nephritis2r, nicht-infektiöse Blasenentzündung
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 1f
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sehr häufig
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Müdigkeit (45.8%), Asthenie (24.8%), periphere Ödeme (18.4%)
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Müdigkeit (37.7%), Asthenie (22.6%), periphere Ödeme (14.7%), Pyrexie (14.0%)
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häufig
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Unwohlsein
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Unwohlsein, grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
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gelegentlich
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Wundheilungsstörung#
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Wundheilungsstörung
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unbekannt
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Nicht-gastrointestinale Fisteln
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±
Häufigkeit basierend auf Labordaten.
# Daten aus der Marktüberwachung und klinischen Studien
* Beinhaltet Fälle mit tödlichem Verlauf
Kombinierte Begriffe:
1a: Myokardinfarkt umfasst Myokardinfarkt und akuten Myokardinfarkt.
1b: Beinhaltet alle Blutungsbegriffe. Blutungsbegriffe, die bei 5 oder mehr Patienten mit DTC auftraten, waren: Epistaxis, Hämoptyse, Hämaturie, Prellung, Hämatochezie, Zahnfleischblutung, Petechien, Lungenblutung, Rektalblutung, vorhandener Bluturin, Hämatom und Vaginalblutung. Blutungsbegriffe, die bei 5 oder mehr Patienten mit HCC auftraten, waren: Epistaxis, Hämaturie, Zahnfleischblutung, Hämoptyse, Ösophagusvarizenblutung, Hämorrhoidenblutung, Mundblutung, Rektalblutung und obere gastrointestinale Blutung. / Hypertonie umfasst: Hypertonie, hypertensive Krise, erhöhter diastolischer Blutdruck, orthostatische Hypertonie und erhöhter Blutdruck. Blutungsbegriffe, die bei mindestens 5 EC-Patientinnen auftraten, waren: vaginale Blutung.
1c: Gastrointestinale und abdominale Schmerzen umfassen: Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen, untere Bauchschmerzen, obere Bauchschmerzen, Druckempfindlichkeit des Abdomens, epigastrische Beschwerden und gastrointestinale Schmerzen. / Orale Entzündungen umfassen: aphthöse Stomatitis, aphthöses Ulkus, Zahnfleischerosion, Gingivageschwür, Blasenbildung der Mundschleimhaut, Stomatitis, Glossitis, Mundgeschwüre und Schleimhautentzündung. / Mundschmerzen umfassen: Mundschmerzen, Glossodynie, Zahnfleischschmerzen, oropharyngeale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen und Zungenbeschwerden. / Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.
1d: Erhöhtes Blutbilirubin umfasst: Hyperbilirubinämie, erhöhtes Blutbilirubin, Gelbsucht und erhöhtes konjugiertes Bilirubin. Hypoalbuminämie umfasst Hypoalbuminämie und vermindertes Blutalbumin. / Leberversagen umfasst: Leberversagen, akutes Leberversagen und chronisches Leberversagen. / Hepatische Enzephalopathie umfasst: hepatische Enzephalopathie, Koma-Leber, metabolische Enzephalopathie und Enzephalopathie. / Hepatozelluläre Schäden und Hepatitis umfassen: medikamenteninduzierte Leberschädigung, Lebersteatose und cholestatische Leberschädigung.
1e: Fälle von Nierenversagen umfassen: akutes prerenales Versagen, Nierenversagen, akutes Nierenversagen, akutes Nierenversagen und renale tubuläre Nekrose.
1f: Nicht-gastrointestinale Fistel umfasst Fälle von Fisteln, die ausserhalb des Magens und des Darms auftreten, wie Tracheal-, Tracheo-Ösophagus-, Ösophagus-, weibliche Genitaltraktfistel und Hautfistel.
2a. Zu den Infusionsreaktionen gehören anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel und Überempfindlichkeitsreaktionen.
2b. Schilddrüsenentzündung umfasst Schilddrüsenstörung und Thyreoiditis.
2c. Hypophysitis umfasst Hypophysitis und Hypopituitarismus.
2d. Typ-1-Diabetes mellitus umfasst diabetische Ketoazidose und Typ-1-Diabetes mellitus.
2e. Enzephalitis umfasst Enzephalitis und Enzephalitis autoimmun.
2f. Myasthenisches Syndrom umfasst Myasthenia gravis.
2g. Uveitis umfasst Iridozyklitis und Uveitis.
2h. Herzrhythmusstörungen umfassen Vorhofflimmern, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, atrioventrikulärer Block ersten Grades, Linksschenkelblock, verlängerte Elektrokardiogramm-Quote, Sinusbradykardie, Sinustachykardie, ventrikuläre Extrasystolen und Kammerflimmern.
2i. Vaskulitis umfasst Aortitis, Riesenzellarteriitis und Vaskulitis.
2j. Pneumonitis umfasst die immunvermittelte Pneumonitis und die Pneumonitis.
2k. Gastrointestinale Ulzerationen umfassen Zwölffingerdarmgeschwüre und Magengeschwüre.
2l. Pruritus umfasst Pruritus, Pruritus genitalis und Urtikaria.
2m. Schwere Hautreaktionen umfassen bullöse Dermatitis, Erythema multiforme, exfoliativen Hautausschlag, Pemphigoid, Hautausschlag, makulo-papulösen Hautausschlag, pruritischen Hautausschlag, pustulösen Hautausschlag, Stevens-Johnson-Syndrom und toxischen Hautausschlag.
2n. Lichenoide Keratose umfasst Lichen planus und lichenoide Keratose.
2o. Vitiligo umfasst Hypopigmentierung der Haut und Vitiligo.
2p. Myositis umfasst Myalgie, Myositis und Polymyalgia rheumatica.
2q. Arthritis umfasst Arthritis, Gelenkerguss und Gelenkschwellung.
2r. Tenosynovitis umfasst Synovitis, Tendinitis und Tenosynovitis.
2s. Nephritis umfasst Autoimmun-Nephritis und Nephritis.
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Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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