Pharmakokinetik

In einer Arzneimittel-Interaktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 40 mg Atorvastatin, 10 mg Amlodipin und 10 mg Perindopril Arginin zu einem 23%igen Anstieg der AUC von Atorvastatin, was klinisch nicht bedeutsam ist. Die Spitzenkonzentration von Perindopril wurde um ungefähr 19% erhöht, aber die Pharmakokinetik von Perindoprilat, dem aktiven Metaboliten, wurde nicht verändert. Geschwindigkeit und Menge der Absorption von Amlodipin bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atorvastatin und Perindopril waren nicht signifikant verschieden von jenen bei allein verabreichtem Amlodipin.
Absorption
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel (Cmax) werden nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Atorvastatin-Dosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ungefähr 14% und die systemisch verfügbare Hemmaktivität der HMG-CoA-Reduktase beträgt ungefähr 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mukosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Perindopril
Nach oraler Aufnahme wird Perindopril rasch absorbiert, und die Spitzenkonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Halbwertszeit von Perindopril im Plasma beträgt 1 Stunde.
Amlodipin
Nach oraler Gabe therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut absorbiert, wobei die Spitzenkonzentration 6 bis 12 Stunden nach der Einnahme erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf 64 bis 80% geschätzt. Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Distribution
Atorvastatin
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ungefähr 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Perindopril
Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine liegt bei 20%; hauptsächlich an Angiotensin-Konversionsenzym, sie ist aber konzentrationsabhängig.
Amlodipin
Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro-Versuche haben gezeigt, dass ungefähr 97,5% des zirkulierenden Amlodipins an Plasmaproteine gebunden sind.
Metabolismus
Atorvastatin
Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. Abgesehen von diesen Stoffwechselwegen werden diese Substanzen durch Glucuronidierung weiter metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho-und parahydroxylierte Metaboliten äquivalent zu der von Atorvastatin. Ungefähr 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Perindopril
Perindopril ist ein Pro-Drug. Ein Anteil von 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
Elimination
Atorvastatin
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint Atorvastatin keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen. Weniger als 2% einer oral verabreichten Dosis erscheint im Urin. Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ungefähr 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt ungefähr 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der aktiven Metaboliten zurückgeführt.
Atorvastatin ist ein Substrat für die hepatischen Transporter, die organischen Anionentransportpolypeptide 1B1 (OATP1B1) und 1B3 (OATP1B3). Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate für OATP1B1. Atorvastatin wurde auch als Substrat für P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) Efflux-Transporter identifiziert, die die intestinale Absorption und die biliäre Clearance von Atorvastatin einschränken können
Perindopril
Perindopril wird über den Urin ausgeschieden und die terminale Halbwertszeit der ungebundenen Fraktion beträgt ungefähr 17 Stunden, sodass ein Steady State nach 4 Tagen erreicht wird.
Amlodipin
Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ungefähr 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine einmal tägliche Gabe. Amlodipin wird durch CYP3A4 fast vollständig zu inaktiven Metaboliten abgebaut, wobei 10% der Muttersubstanz sowie 60% der Metaboliten im Urin ausgeschieden werden.
Linearität/Nicht Linearität
Perindopril
Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
Geschlecht
Atorvastatin
Die Konzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten bei Frauen unterscheidet sich von jenen bei Männern (Frauen: ca. 20% höhere Cmax und ca. 10% geringerer AUC-Wert). Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Leberfunktionsstörungen
Atorvastatin
Leberinsuffizienz
Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten sind bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B) deutlich erhöht (Cmax ca. 16-fach und AUC ca. 11-fach).
Perindopril
Bei Patienten mit Leberzirrhose
Bei Zirrhosepatienten ist die Kinetik von Perindopril verändert: Die hepatische Clearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Die Menge des gebildeten Perindoprilats geht jedoch nicht zurück, sodass keine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amlodipin
Zur Anwendung von Amlodipin bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen sehr begrenzt klinische Daten vor. Patienten mit Leberinsuffizienz zeigen eine verringerte Amlodipin-Clearance, was zu einer verlängerten Halbwertszeit und einer um ungefähr 40-60% erhöhten AUC führt.
Nierenfunktionsstörungen
Atorvastatin
Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten oder ihre Wirkung auf die Lipide.
Perindopril
Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz, abhängig vom Grad der Insuffizienz (Kreatinin-Clearance), ist erstrebenswert.
Die Clearance von Perindoprilat bei Dialyse liegt bei 70 ml/min.
Ältere Patienten
Atorvastatin
Die Plasmakonzentration von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ist bei gesunden älteren Patienten (≥65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar mit jenen bei jüngeren Patienten ist.
Perindopril
Die Elimination von Perindoprilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz vermindert.
Amlodipin
Die Zeitspanne bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Amlodipin ist bei älteren und jüngeren Patienten ähnlich. Bei älteren Patienten nimmt die Amlodipin-Clearance tendenziell ab, was zu einer Zunahme der AUC (Fläche unter Konzentrations-Zeit-Kurve) und zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit führt. Die Zunahmen der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz entsprachen den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.
Kinder und Jugendliche
Atorvastatin
Über die Pharmakokinetik bei Kindern liegen keine Daten vor.
Genetische Polymorphismen
Atorvastatin
SLCO1B1-Polymorphismus
Die hepatische Aufnahme aller HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, einschliesslich Atorvastatin, erfordert den OATP1B1-Transporter. Bei Patienten mit einem SLCO1B1-Polymorphismus besteht das Risiko einer erhöhten Atorvastatin-Exposition, was zu einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Polymorphismus im OATC1B1-kodierenden Gen (SLCO1B1 c.521CC) bewirkt eine 2,4-fach höhere Atorvastatin-Exposition (AUC) als jene bei Personen ohne diese Genotypvariante (c.521TT). Eine genetisch bedingte Störung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin ist bei diesen Patienten ebenfalls möglich. Mögliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind nicht bekannt.