Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: R07AX01
Stickstoffmonoxid ist eine Verbindung, die von vielen Körperzellen gebildet werden kann. Es relaxiert die glatte Gefässmuskulatur durch Bindung an die Hämeinheit der Zytosolguanylatzyklase, Aktivierung der Guanylatzyklase und Erhöhung der intrazellulären Konzentrationen von zyklischem Guanosin 3’,5’-Monophosphat; letzteres führt dann zur Vasodilatation. Bei Inhalation bewirkt Stickstoffmonoxid eine selektive pulmonale Vasodilatation.
Stickstoffmonoxid scheint den Partialdruck des arteriellen Sauerstoffs (PaO2) durch Dilatation der Pulmonalgefässe in besser ventilierten Bereichen der Lunge zu erhöhen. Es leitet dabei den pulmonalen Blutfluss von Lungenbereichen mit niedrigem Belüftungs/Perfusions- (V/Q-) Quotienten zu Bereichen mit normalen Quotienten.
Die persistierende pulmonale Hypertonie von Neugeborenen (PPHN) tritt als primäre Fehlentwicklung oder sekundär als Folge anderer Erkrankungen wie Mekoniumaspirationssyndrom (MAS), Lungenentzündung, Sepsis, Hyalin-Membrankrankheit, angeborene Zwerchfellhernie (CDH) und pulmonale Hypoplasie auf. Bei diesen Zuständen ist der pulmonale Gefässwiderstand (PVR) erhöht, was zu Hypoxämie und als Folge sekundär zu einem Rechts-Links-Shunt des Blutes durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale führt.
Bei Neugeborenen mit PPHN verbessert Stickstoffmonoxid die Oxygenierung (angezeigt durch signifikante Erhöhungen des PaO2).
Untersucht wurde die Wirksamkeit von Stickstoffmonoxid an termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborenen mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz unterschiedlicher Ätiologie.
In der NINOS-Studie wurden 235 Neugeborene (≤14 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz randomisiert und erhielten 100% O2 mit (n= 114) und ohne (n= 121) Stickstoffmonoxid. Meist lag die Anfangskonzentration bei 20 ppm, mit einer angestrebten Entwöhnung auf niedrigere Dosen innerhalb einer mittleren Expositionsdauer von 40 Stunden. In dieser randomisierten, placebo-kontrollierten Doppelblindstudie sollte festgestellt werden, ob Stickstoffmonoxid-Inhalationsgas Todesfälle und/oder die Einleitung einer extrakorporalen Membranoxygenation (ECMO) verringern würde. Bei Neugeborenen mit suboptimalem Ansprechen auf 20 ppm wurde untersucht, ob sie auf 80 ppm Stickstoffmonoxid oder Kontrollgas ansprachen. Die kombinierte Inzidenz von Todesfällen und/oder Einleitung von ECMO (der prospektiv definierte primäre Endpunkt) zeigte einen signifikanten Vorteil für die mit Stickstoffmonoxid behandelte Gruppe (46% vs. 64%; p= 0,006). Dieser Vorteil war vor allem durch einen kleineren Anteil von Patienten mit ECMO bedingt. Die Mortalität (wie auch die Morbidität) wurde dagegen nicht relevant beeinflusst. Die Daten wiesen ferner darauf hin, dass es für die höhere Stickstoffmonoxiddosis keine zusätzlichen Vorteile gibt. Die gemeldeten unerwünschten Ereignisse traten in beiden Gruppen in ähnlichen Inzidenzraten auf. Die zur Verlaufskontrolle durchgeführten Folgeuntersuchungen im Alter von 18–24 Monaten waren in beiden Gruppen hinsichtlich der geistigen, motorischen, audiologischen und neurologischen Bewertung vergleichbar.
In der CINRGI-Studie wurden 186 termingerecht und fast termingerecht geborenen Neugeborene (≤4 Tage nach Geburt) mit hypoxisch respiratorischer Insuffizienz entweder auf Stickstoffmonoxid (n= 97) oder auf Stickstoffgas (Placebo; n= 89) mit einer Anfangsdosis von 20 ppm randomisiert, wobei die Dosis innerhalb von 4–24 Stunden auf 5 ppm verringert wurde; die mittlere Expositionsdauer betrug 44 Stunden. Der prospektiv definierte primäre Endpunkt war die Durchführung von ECMO. In der Stickstoffmonoxid-Gruppe benötigten signifikant weniger Neugeborene ECMO als in der Kontrollgruppe (31% vs. 57%; p <0,001). Die Stickstoffmonoxid-Gruppe wies eine signifikant verbesserte Oxygenierung auf, gemessen anhand von PaO2, OI und alveolarem-arteriellem Gradienten (p <0,001 für alle Parameter). Aber auch hier wurden die sekundären Endpunkte Mortalität und Morbidität nicht signifikant beeinflusst.
Von den 97 mit Stickstoffmonoxid behandelten Patienten wurde das Prüfmedikament bei 2 (2%) wegen Methämoglobinspiegeln >4% abgesetzt. Häufigkeit und Anzahl unerwünschter Ereignisse waren in beiden Studiengruppen vergleichbar.
Stickstoffmonoxid geht mit Sauerstoff eine chemische Reaktion unter Bildung von Stickstoffdioxid ein.
Stickstoffmonoxid besitzt ein ungebundenes Elektron, das das Molekül reaktionsfähig macht. In biologischem Gewebe kann Stickstoffmonoxid mit Superoxid (O2-) die instabile Verbindung Peroxynitrit bilden, die durch weitere Redoxreaktionen Gewebeschäden hervorrufen kann. Zusätzlich weist Stickstoffmonoxid eine Affinität zu Metallproteinen auf und kann ausserdem mit SH-Gruppen in Proteinen unter Bildung von Nitrosylverbindungen reagieren. Die klinische Bedeutung der chemischen Reaktivität von Stickstoffmonoxid im Gewebe ist nicht bekannt. Studien zeigen, dass Stickstoffmonoxid schon bei Atemwegskonzentrationen von 1 ppm pharmakodynamische Wirkungen auf die Lunge hat.