Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD02
Wirkungsmechanismus
Simoctocog alfa [humaner Blutgerinnungsfaktor VIII (rDNA)] ist ein gereinigtes Protein, bestehend aus 1440 Aminosäuren. Die Aminosäuresequenz ist vergleichbar mit der 90- und 80-kDa-Form des humanen Plasma-Faktor-VIII (d.h., die B-Domäne ist entfernt). Nuwiq wird mittels rekombinanter DNS-Technologie in genetisch veränderten, menschlichen, embryonalen Nierenzellen (HEK) der Zelllinie HEK-293F hergestellt. Materialien menschlichen oder tierischen Ursprunges werden weder während der Herstellung noch dem fertigen Produkt hinzugefügt.
Hämophilie A ist eine X chromosomalgebundene, erbliche Störung der Blutgerinnung, aufgrund erniedrigter Faktor VIII:C -Spiegel. Als Folge treten starke Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen auf. Diese können spontan oder als Folge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen. Die Substitutionstherapie hebt den Plasmaspiegel des Faktor VIII an und ermöglicht so eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung.
Pharmakodynamik
Der Faktor VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von-Willebrand-Faktor) mit verschiedenen physiologischen Funktionen. Wird einem Hämophilie-A-Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet dieser im Blutkreislauf an den von-Willebrand-Faktor. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Kofaktor für aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und führt so zur Bildung eines Gerinnsels.
Klinische Wirksamkeit
Die Immunogenität von Nuwiq wurde in klinischen Studien bei 135 zuvor behandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A untersucht (74 Erwachsene sowie 61 Kinder). In 4 Patienten konnten nicht-neutralisierende Faktor VIII Antikörper nachgewiesen werden. 3 von den 4 Patienten hatten bereits einen nicht-neutralisierenden Antikörper vor der Verabreichung von Nuwiq. Ein nicht-neutralisierender Antikörper gegen Faktor VIII wurde bei einem erwachsenen Patienten festgestellt. Die Probe wurde vom Zentrallabor in 8 Verdünnungen getestet. Nur bei Verdünnungsfaktor 1 war das Ergebnis positiv und der Antikörpertiter war sehr niedrig. Eine inhibitorische Aktivität, gemäss modifiziertem Bethesda-Test, wurde bei diesem Patienten nicht festgestellt. Die klinische Wirksamkeit und die In-vivo-Recovery von Nuwiq waren bei diesem Patienten nicht beeinträchtigt.
In einer klinischen Studie mit 32 erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A lag der mittlere Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe bei 468,7 IE/kg/Monat. Die mittlere Dosis zur Behandlung von Episoden mit Durchbruchsblutungen betrug 33,0 IE/kg bei diesen Patienten unter prophylaktischer Behandlung. In einer anderen klinischen Studie erhielten 22 erwachsene Patienten eine Bedarfsbehandlung. Insgesamt wurden 986 Blutungsepisoden mit einer mittleren Dosis von 30,9 IE/kg behandelt. Im Allgemeinen waren für leichte Blutungen etwas niedrigere und für schwerere Blutungen bis zu dreifach höhere mittlere Dosen erforderlich.
Individualisierte Prophylaxe: Die individualisierte PK-basierte Prophylaxe wurde in 66 erwachsenen PTPs mit schwerer Hämophilie A untersucht. Nach einer 1-3-monatigen Standard-Prophylaxe-Phase (jeden zweiten Tag oder 3-mal wöchentliche Dosierung), konnten 44 (67%) Patienten auf der Grundlage ihrer PK-Bewertung auf ein Dosierschema umgestellt werden, und 40 absolvierten die 6 Monate Prophylaxe nach dem empfohlenen kalkulierten Dosierungs- und Behandlungsschema. Von diesen Patienten wurden 34 (85%) zweimal wöchentlich oder seltener behandelt. Bei 33 (82,5 %) Patienten traten keine Blutungen auf, und 36 (90,0 %) Patienten hatten keine spontanen Blutungen. Die annualisierte Blutungsrate (ABR; Mittelwert ± SD) betrug 1,2 ± 3,9 und die mittlere Dosis ± SD lag bei 52,2 ± 12,2 I.E./kg pro Injektion bzw. 99,7 ± 25,6 I.E./kg pro Woche.
Es gilt zu beachten, dass die ABR zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Daten wurden bei 29 zuvor behandelten Kindern zwischen 2 und 5 Jahren, 31 Kindern zwischen 6 und 12 Jahren und einem Jugendlichen von 14 Jahren erhoben. Die mittlere Dosis pro prophylaktischer Infusion lag bei 37,8 IE/kg. Zwanzig Patienten verwendeten mittlere Dosen von mehr als 45 IE/kg. Der mittlere Verbrauch von Nuwiq zur Prophylaxe pro Monat lag bei 521,9 IE/kg. Für die Behandlung von Blutungen bei Kindern war eine höhere Dosis Nuwiq (43,9 IE/kg) erforderlich als bei Erwachsenen (33,0 IE/kg) und eine höhere mittlere Dosis war für die Behandlung von moderaten bis schweren als für leichte Blutungen (78,2 IE/kg vs. 41,7 IE/kg) erforderlich. Bei jüngeren Kindern waren im Allgemeinen höhere mittlere Dosen erforderlich (6-12 Jahre: 43,9 IE/kg; 2-5 Jahre: 52,6 IE/kg). Diese Daten wurden durch die Langzeitbeobachtung von 49 dieser Kinder, die für einen zusätzlichen Medianzeitraum von ca. 30 Monaten behandelt wurden (Bereich von 9,5 bis 52 Monaten), bestätigt; in diesem Zeitraum hatten 45% der Kinder keine spontanen Blutungen.