Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierte Patienten wird Tenofovirdisoproxil rasch absorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Bei Einnahme im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2'287 ± 685 ng·h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einer Verzögerung von circa einer Dreiviertelstunde bis zum Erreichen der maximalen Tenofovir-Konzentration und zu einem Anstieg der AUC von Tenofovir um ca. 35% und der Cmax von Tenofovir um ca. 15%. Tenofovir-Mepha sollte mit einer Mahlzeit eingenommen werden, um die Bioverfügbarkeit von Tenofovir zu erhöhen.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
Metabolismus
In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Tenofovir hemmte in vitro, auch bei Konzentrationen, die wesentlich höher (~300-fach) waren als die In-vivo-Konzentrationen, nicht die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 oder CYP2E1) vermittelt wird. Es gab eine geringfügige (6%) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A-Substrat-Metabolismus. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch relevante Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxil und CYP450-metabolisierten Arzneimitteln auftreten.
Elimination
Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhängig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung für alle Dosisstärken unbeeinflusst.
Intrazelluläre Pharmakokinetik
In nicht proliferierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) betrug die intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir-Diphosphat ca. 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohämaglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden lag.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) durchgeführt.
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahren) durchgeführt.
Die Pharmakokinetik von Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar.
Die Pharmakokinetik in verschiedenen ethnischen Gruppen wurde nicht speziell untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation) angewendet. Wie die untenstehende Zusammenfassung zeigt, war die Pharmakokinetik von Tenofovir bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert.

Nierenfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) wurden nach einmaliger Gabe bei nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
Die mittlere Exposition (% Variationskoeffizient [% CV]) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng·h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng·h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng·h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng·h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung. Es ist zu erwarten, dass die Empfehlungen für Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, das Dosisintervall zu verlängern, zu höheren maximalen Plasmakonzentrationen und niedrigeren Cmin-Werten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion führt. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf einen mittleren Cmax-Wert von 1'032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42'857 ng·h/ml (29%).
Es wird empfohlen, das Dosisintervall von Tenofovirdisoproxil 245 mg (als Fumarat) bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Bei nicht-dialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht. Tenofovir ist bei diesen Patienten kontraindiziert.