Zusammensetzung

Wirkstoffe
Evolocumab, ein humaner monoklonaler IgG2 Antikörper, hergestellt mittels rekombinanter DNA Technologie aus Chinese Hamster Ovary (CHO) Zellen.
Hilfsstoffe
Prolin, Essigsäure, Polysorbat 80, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Repatha ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis mit oder ohne andere lipidsenkende Therapien zur Behandlung von:
·Erwachsenen mit Hypercholesterinämie (einschliesslich einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie)
·pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 10 Jahren mit einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie
·Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 10 Jahren mit einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie,
welche eine zusätzliche Low Density Lipoprotein Cholesterin (LDL-C) Senkung benötigen.
Repatha ist zur Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation) bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko indiziert. Zur Wirkung auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse bei Erwachsenen mit hohem kardiovaskulären Risiko
Die empfohlene Dosis von Repatha beträgt entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal pro Monat; beide Dosierungen sind klinisch gleichwertig.
Hypercholesterinämie (einschliesslich HeFH) bei Erwachsenen, heterozygote familiäre Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 10 Jahren oder homozygote familiäre Hypercholesterinämie bei Erwachsenen und bei pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 10 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis von Repatha beträgt entweder 140 mg alle zwei Wochen oder 420 mg einmal pro Monat. Die Dosis kann auf 420 mg alle zwei Wochen erhöht werden, falls kein genügendes klinisches Ansprechen erreicht wird. Apherese-Patienten können die Behandlung mit 420 mg alle zwei Wochen beginnen, um ihrem Apherese-Plan zu entsprechen.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer mässig eingeschränkten Leberfunktion wurde eine verminderte Evolocumab-Exposition, die zur Wirkungsabnahme bei der LDL-C Senkung führen kann, festgestellt. Diese Patienten müssen sorgfältig überwacht werden; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) oder homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) unter 10 Jahren oder bei pädiatrischen Patienten mit anderen Formen von Hyperlipidämie sind nicht erwiesen.
Anweisungen zur Anwendung finden sich unter «Sonstige Hinweise» und in der dem Karton beiliegenden Gebrauchsanweisung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe, die unter «Zusammensetzung» aufgeführt sind.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Verabreichung mit anderen lipidsenkenden Therapien
Wenn Repatha mit einem Statin oder anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Ezetimib) gleichzeitig verabreicht wird, sollte der verschreibende Arzt die Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» der Fachinformationen der jeweiligen anderen Arzneimittel berücksichtigen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Repatha sollte bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden.
Trockener Naturkautschuk
Repatha 140 mg Injektionslösung in vorgefülltem Pen
Die Nadelkappe des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (Latex-Derivat). Dieser kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Natrium
Das Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 1 ml Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine formalen Studien zu Wechselwirkungen von Repatha mit anderen Arzneimitteln durchgeführt.
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Interaktionen
Die pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Statinen und Evolocumab wurden in den klinischen Studien mit Repatha untersucht. Bei Patienten, die gleichzeitig Statine erhielten, wurde eine Erhöhung der Evolocumab-Clearance um rund 20% beobachtet. Diese erhöhte Clearance wurde teilweise durch Statine vermittelt, welche die Konzentration der Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) erhöhen. Dies beeinträchtigte nicht die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide. Es ist keine Dosisanpassung für Statine erforderlich, wenn diese in Kombination mit Repatha angewendet werden.
Ausser mit Statinen und Ezetimib wurden keine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit Evolocumab und lipidsenkenden Arzneimitteln durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Repatha sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn der klinische Zustand der Frau macht eine Behandlung mit Repatha erforderlich.
Daten zur Anwendung von Repatha bei Schwangeren liegen nicht vor.
Die Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit» in der Fachinformation eines anderen Arzneimittels, inklusive anderer lipidsenkender Therapien, sollte berücksichtigt werden vor einer gleichzeitigen Verabreichung mit Repatha bei Frauen im gebärfähigen Alter.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Wirkungen hinsichtlich Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Repatha in die Muttermilch übergeht.
Ein Risiko beim Stillen von Neugeborenen/Säuglingen kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss entschieden werden, ob entweder das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Repatha abgesetzt resp. auf die Behandlung mit Repatha verzichtet werden soll. Dabei muss der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Repatha auf die menschliche Fruchtbarkeit vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil ist bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko, bei Patienten mit Hypercholesterinämie (einschliesslich HeFH) und bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie konsistent. Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei Anwendung der empfohlenen Dosierung in Zulassungsstudien und durch Spontanmeldungen angegeben wurden, waren: Nasopharyngitis (7.4%), Infektionen der oberen Atemwege (4.6%), Rückenschmerzen (4.4%), Gelenkschmerzen (3.9%), Influenza (3.2%) und Reaktionen an der Injektionsstelle (2.2%). Andere Nebenwirkungen, welche im Rahmen einer medizinischen Überprüfung festgestellt wurden, waren: Hautausschlag und Urtikaria.
Die aufgetretenen Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet und entsprechend folgender Klassifizierung dargestellt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Influenza, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege.
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Hautausschlag.
Gelegentlich: Urtikaria.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Schwindel.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (Blutergüsse, Hautrötungen, Blutungen, Schmerzen, Schwellungen).
Sicherheitsdaten nach Markteinführung
Das Sicherheitsprofil war bei Patienten mit einem LDL-C-Wert von <25 mg/dl (0.65 mmol/l) oder <40 mg/dl (1.03 mmol/l) nach Baseline im Vergleich zu Patienten mit einem höheren LDL-C-Wert (≥40 mg/dl) (1.03 mmol/l) nach Baseline konsistent. Die mediane (Q1, Q3) Dauer der Repatha-Exposition lag in der Patientengruppe, die Repatha weiter einnahm, bei 84.2 (78.1; 89.8) Monaten, und in der Patientengruppe, die Placebo erhielt und in einer offenen Verlängerungsstudie (FOURIER-OLE) auf Repatha umgestellt wurde, bei 59.8 (52.8; 60.3) Monaten.
Insgesamt ergaben sich aus den FOURIER-OLE-Studien keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit, auch nicht bei Patienten, die einen LDL-C-Wert von <25 mg/dl (0.65 mmol/l) oder <40 mg/dl (1.03 mmol/l) erreichten.
Immunogenität
In klinischen Studien wurden 0.3% der Patienten (48 von 17'992 Patienten), die mindestens eine Dosis Repatha erhalten hatten, positiv auf die Entwicklung bindender Antikörper getestet. Die Patienten, deren Seren positiv auf bindende Antikörper getestet wurden, wurden weiter auf neutralisierende Antikörper untersucht, wobei bei keinem der Patienten der Test auf neutralisierende Antikörper positiv ausfiel. Es gab keinen Hinweis, dass das Vorliegen bindender Antikörper gegen Evolocumab Auswirkungen auf das pharmakokinetische Profil und das klinische Ansprechen oder die Sicherheit von Repatha hatte. Die langfristigen Konsequenzen einer Repatha Therapie und gleichzeitiger Bildung von bindenden Antikörpern ist unbekannt. Der Nachweis der Antikörperbildung ist abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz positiver Antikörper in einem Test durch mehrere Faktoren einschliesslich den Untersuchungsmethoden, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und zugrunde liegenden Krankheit beeinflusst werden. Aus diesen Gründen kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Repatha mit dem Auftreten von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.
In klinischen Studien an mit Repatha behandelten pädiatrischen Patienten wurde keine Bildung von Anti-Evolocumab-Antikörpern nachgewiesen.
Ältere Patienten
Von den total 18'546 Patienten, die in doppelblinden klinischen Studien mit Repatha behandelt wurden, waren 7'656 (41.3%) ≥65 Jahre alt, während 1'500 (8.1%) ≥75 Jahre alt waren. Gesamthaft wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten festgestellt.
Pädiatrische Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Repatha bei pädiatrischen Patienten mit heterozygoter und homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in einer klinischen Studie nachgewiesen. Eine klinische Studie zur Evaluierung der Wirkung von Repatha wurde an 158 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie durchgeführt. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt, und die Daten zur Sicherheit in dieser pädiatrischen Population stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil des Arzneimittels bei Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie überein. 26 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurden in klinischen Studien an Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Repatha behandelt. Bei pädiatrischen Patienten und Erwachsenen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie wurde hinsichtlich der Sicherheit kein Unterschied festgestellt.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeit.
Selten: Angioödem.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Muskelschmerzen.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Grippeähnliche Erkrankung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Tierstudien mit Expositionen, die bis zu 300fach höher waren als die der Patienten, die mit einer Repatha-Dosis von 420 mg einmal pro Monat behandelt wurden, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.
Behandlung
Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Repatha. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient symptomatisch behandelt werden; bei Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C10AX13
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Wirkstoffe.
Wirkungsmechanismus
Evolocumab bindet selektiv und mit hoher Affinität an PCSK9 und verhindert, dass sich zirkulierende PCSK9 an den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDLR) auf der Oberfläche der Leberzellen bindet. Dadurch wird der PCSK9vermittelte Abbau des LDLR verhindert. Die Erhöhung der LDLR-Werte in der Leber führt zur Senkung von LDL-Cholesterin (LDL-C) im Serum.
Pharmakodynamik
Klinische Studien haben gezeigt, dass erhöhte Werte von Gesamtcholesterin (TC), Non-HDL-C, LDL-C und Apolipoprotein B (ApoB), dem wichtigsten Proteinbestandteil von LDL, beim Menschen Arteriosklerose fördern. Zudem sind verringerte HDL-C-Werte mit der Entwicklung von Arteriosklerose assoziiert. In epidemiologischen Studien wurde nachgewiesen, dass sich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität im direkten Verhältnis zu den Werten von TC, Non-HDL-C, LDL-C, ApoB und Lipoprotein a (Lp(a)) verändern und sich umgekehrt proportional zum HDL-C-Wert verhalten. Ebenso wie LDL können auch cholesterinangereicherte triglyzeridreiche Lipoproteine Arteriosklerose fördern, einschliesslich Very-Low-Density-Lipoproteinen (VLDL), Intermediate-Density-Lipoproteinen (IDL) und Reststoffe.
Mit Repatha wurde bereits in Woche 1 eine Senkung des LDL-C-Wertes um rund 55-75% erreicht und diese wurde während der Dauer der Langzeittherapie aufrechterhalten. Das maximale Ansprechen wurde 1 bis 2 Wochen nach der Verabreichung einer Dosis von 140 mg alle 2 Wochen bzw. von 420 mg einmal pro Monat erreicht. Repatha war in allen Untergruppen im Vergleich mit Placebo und Ezetimib wirksam. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen den verschiedenen Untergruppen festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
LDL-C senkende Wirkung bei Patienten mit Hypercholesterinämie
Bei der LAPLACE-2-Studie handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, 12-wöchige Studie an 1'896 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie, die nach der Randomisierung Repatha in Kombination mit Statinen (Rosuvastatin, Simvastatin oder Atorvastatin) erhielten. In der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe wurde Repatha mit Placebo verglichen und in der Atorvastatin-Gruppe wurde es mit Placebo und Ezetimib verglichen.
Durch Repatha wurde das LDL-C in der Rosuvastatin- und der Simvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und in der Atorvastatin-Gruppe im Vergleich mit Placebo und Ezetimib vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 1 und Tabelle 2).
RUTHERFORD-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 12-wöchige Studie an 329 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, die lipidsenkende Therapien erhielten. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Placebo der LDL-C-Wert vom Ausgangswert zum Mittelwert aus Woche 10 und 12 signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 1).
Tabelle 1. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Durchschnittwert aus den Wochen 10 und 12 (%, 95%-KI)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, HeFH = heterozygote familiäre Hypercholesterinämie, a p-Wert <0.001 beim Vergleich mit Placebo.
GAUSS-2 war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie an 307 Patienten, die eine Statinintoleranz aufwiesen oder keine wirksame Statindosis vertrugen. Durch Repatha wurde im Vergleich mit Ezetimib der LDL-C-Wert signifikant reduziert (p<0.001) (Tabelle 2).
Bei MENDEL-2 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-kontrollierte, 12-wöchige Studie zu Repatha an 614 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie. Durch Repatha wurde sowohl im Vergleich mit Placebo als auch mit Ezetimib das LDL-C vom Ausgangswert zum Mittelwert aus den Wochen 10 und 12 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 2).
Tabelle 2. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Ezetimib bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und dem Durchschnittswert aus den Wochen 10 und 12 (%, 95%-KI)

Legende: Q2W = alle 2 Wochen, QM = einmal monatlich, HMD = primäre Hypercholesterinämie und gemischte Dyslipidämie, a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib, b nominaler p-Wert <0.001 im Vergleich zu Ezetimib.
DESCARTES war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, 52-wöchige Studie an 901 Patienten mit Hyperlipidämie, die entweder nur eine Diät oder Atorvastatin oder eine Kombination aus Atorvastatin und Ezetimib erhielten. Durch die Behandlung mit Repatha 420 mg einmal monatlich wurde im Vergleich mit Placebo das LDL-C vom Ausgangswert bis zum Wert in Woche 52 signifikant (p<0.001) reduziert (Tabelle 3).
Tabelle 3. Behandlungseffekt von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie − mittlere prozentuale Veränderung zwischen dem Ausgangswert und Woche 52 (%, 95%-KI)

Legende: QM = einmal monatlich, a p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
TAUSSIG war eine multizentrische, unverblindete, 5jährige Verlängerungsstudie zur Beurteilung der Langzeit-Sicherheit und -Wirksamkeit von Repatha bei ergänzender Anwendung zu anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (FH) einschliesslich homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Schwere heterozygote familiäre Hypercholesterinämie (HeFH) wurde definiert als klinisch diagnostizierte familiäre Hypercholesterinämie (FH) mit einem LDL-C-Wert (bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen lipidsenkenden Therapien) von ≥100 mg/dl (2.6 mmol/l) bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Risiko-Äquivalent, oder ansonsten mit einem LDL-C-Wert von ≥130 mg/dl (3.4 mmol/l).
Insgesamt wurden 194 Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 188.5 mg/dl (SD 63.3) und 106 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie mit einem durchschnittlichen LDL-C-Ausgangswert von 253.6 mg/dl (SD 122.5) in TAUSSIG aufgenommen. Alle Studienpatienten erhielten zunächst Repatha 420 mg einmal monatlich, mit Ausnahme derjenigen, die bei Einschluss eine Lipidapherese erhielten und die Studienbehandlung mit Repatha 420 mg alle zwei Wochen begannen. Die Dosierungshäufigkeit bei Patienten ohne Apherese konnte auf maximal 420 mg alle 2 Wochen gesteigert werden, je nach LDL-C-Ansprechen und PCSK9-Spiegel. Die langfristige Anwendung von Repatha zeigte bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) eine anhaltende Wirkung, belegt durch die Senkung von LDL-C (Tabelle 4).
Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls eine anhaltende Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH).
Tabelle 4. Effekt von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (nicht-HoFH) – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Beginn und Woche 216 der OLV-Studie

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer familiärer Hypercholesterinämie (non-HoFH).
Behandlung der heterozygoten familiären Hypercholesterinämie bei pädiatrischen Patienten
HAUSER-RCT war eine randomisierte, multizentrische, placebokontrollierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie über 24 Wochen an 158 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine optimierte lipidsenkende Hintergrundtherapie (optimale Statin-Dosis, ohne schrittweise Dosiserhöhung) erhalten haben. Die eingeschlossenen Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten über 24 Wochen einmal pro Monat subkutan 420 mg Repatha oder Placebo.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die prozentuale Veränderung der LDL-C-Spiegel nach 24 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. Die durchschnittliche prozentuale Änderung der LDL-C-Spiegel mit Repatha im Vergleich zu Placebo ab Baseline bis Woche 24 betrug 38% (95%-KI: 45%, 31%; p<0.0001). Die mit der Methode des kleinsten Quadrates (p<0.0001) ermittelte mittlere Senkung (SF) der LDL-C-Spiegel zwischen Baseline und Woche 24 lag bei 44% (2%) in der Repatha-Gruppe und 6% (3%) in der Placebo-Gruppe. Die absoluten mittleren LDL-C-Werte in Woche 24 lagen bei 2.69 mmol/l (104 mg/dl) in der Repatha-Gruppe und bei 4.45 mmol/l (172 mg/dl) in der Placebo-Gruppe.
HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische, 80-wöchige Studie zu Repatha bei 150 pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren mit HeFH, die von der Studie HAUSER-RCT übertraten und in die 13 neue pädiatrische HoFH-Patienten aufgenommen wurden. Die Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Alle HeFH-Patienten in dieser Studie erhielten einmal monatlich 420 mg Repatha subkutan (mediane Dauer der Exposition: 18.4 Monate). Die mittleren (SE) prozentualen Veränderungen des berechneten LDL-C vom Ausgangswert betrugen: -44.1% (1.7%) in Woche 12, -41.0% (2.1%) in Woche 48 und -35.2% (2.5%) in Woche 80. Die mittlere (SE) prozentuale Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 80 bei anderen lipidbezogenen Endpunkten lag bei: -32.1% (2.3%) Non-HDL-C, -25.1% (2.3%) ApoB, -28.5% (2.0%) TC/HDL-C-Verhältnis, -30.3% (2.2%) ApoB/ApoA1-Verhältnis und -24.9% (1.9%) TC. Repatha hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Konzentrationen von Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E, Vitamin K sowie von Steroidhormonen, einschliesslich Östradiol, Testosteron, Cortisol, LH, ACTH, DHEA-S und FSH.
LDL-C senkende Wirkung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie
TESLA war eine internationale, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte 12wöchige Studie mit 49 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) im Alter von 12 bis 65 Jahren. Repatha 420 mg einmal monatlich als Ergänzung zu anderen lipidsenkenden Therapien (z.B. Statine, Gallensäurebinder) senkte LDL-C und ApoB in Woche 12 im Vergleich zu Placebo signifikant (p<0.001) (Tabelle 5). Veränderungen bei anderen Lipidparametern (TC, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls einen Behandlungseffekt der Repatha-Verabreichung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Tabelle 5. Behandlungseffekte von Repatha im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – mittlere prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 12 (%, 95%-KI)

Legende: HoFH = homozygote familiäre Hypercholesterinämie, QM = einmal monatlich, a nominaler p-Wert<0.001 im Vergleich zu Placebo, b p-Wert <0.001 im Vergleich zu Placebo.
HAUSER-OLE war eine offene, einarmige, multizentrische Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Repatha über 80 Wochen zur Senkung der LDL-C-Spiegel bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Patienten mussten eine fettarme Diät einhalten und eine lipidsenkende Hintergrundtherapie erhalten. Insgesamt wurden 13 HoFH-Patienten in diese Studie aufgenommen: 12 Patienten erhielten einmal monatlich 420 mg Repatha subkutan; 1 Patient erhielt kein Repatha. Der mediane (Q1, Q3) LDL-C-Wert zu Studienbeginn lag bei 398 (343, 475) mg/dl. Die mediane (Q1, Q3) prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts gegenüber dem Ausgangswert betrug: -12% (-32%, 3%) in Woche 12, -15% (-39%, 4%) in Woche 48 und -14% (-41%, 4%) in Woche 80. Senkungen des LDL-C-Werts wurden bei der ersten Bewertung in Woche 12 beobachtet und über die gesamte Studiendauer aufrechterhalten. Die mediane (Q1, Q3) prozentuale Veränderung von anderen Lipidparametern ab Baseline bis Woche 80 lag bei: -13% (-41%, 3%) Non-HDL-C, -19% (-33%, 12%) ApoB, 4% (-41%, 8%) TC/HDL-C-Verhältnis, -3% (-36%, 9%) ApoB/ApoA1-Verhältnis und -14% (-38%, 2%) TC.
In TAUSSIG zeigte die Langzeitbehandlung mit Repatha einen anhaltenden Therapieeffekt, belegt durch die Senkung von LDL-C um rund 20-30% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ohne Apherese bzw. um rund 15-25% bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter Apherese (Tabelle 6). Veränderungen anderer Lipidparameter (TC, ApoB, Non-HDL-C, TC/HDL-C und ApoB/ApoA1) zeigten ebenfalls die stabile Wirkung der Langzeitbehandlung mit Repatha bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Senkung von LDL-C und Veränderungen anderer Lipidparameter bei 14 jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis <18 Jahre) mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie sind vergleichbar mit denjenigen der Gesamtpopulation der Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie.
Tabelle 6. Wirkung von Repatha auf LDL-C bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – mediane prozentuale Veränderung zwischen Ausgangswert und Woche 216 der OLV-Studie

Legende: OLV = Open-Label-Verlängerung, N (n) = Anzahl auswertbarer Patienten (N) und Patienten mit gemessenen LDL-C-Werten bei bestimmten Studienterminen (n) im finalen Analyse-Set der Patienten mit schwerer HoFH.
Risikosenkung der kardiovaskulären Ereignisse bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko
Die Repatha Outcomes Study (FOURIER) war eine randomisierte, ereignisgesteuerte, doppelblinde Studie mit 27'564 Patienten im Alter von 40 bis 86 Jahren (mittleres Alter: 62.5 Jahre) mit sehr hohem kardiovaskulären Risiko; bei 81% war zuvor ein Myokardinfarkt aufgetreten, bei 19% ein Schlaganfall und 13% wiesen eine periphere arterielle Verschlusskrankheit auf. Über 99% der Patienten erhielten eine mittlere bis hohe Statindosis sowie weitere Arzneimittel wie Thrombozytenaggregationshemmer, Betablocker, ACE-Hemmer oder ARB; der Median (Q1, Q3) des LDL-C-Ausgangswerts betrug 2.4 mmol/l (2.1, 2.8). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Repatha (140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich) oder ein entsprechendes Placebo. Die Dauer der Studie betrug im Mittel 26 Monate.
Während der Studie wurde eine Reduktion des LDL-C-Wertes beobachtet. Der erreichte LDL-C-Wert war im Bereich zwischen 0.8 bis 0.9 mmol/l; 25% der Patienten erreichten eine LDL-C-Konzentration von unter 0.5 mmol/l.
Die Behandlung mit Repatha reduzierte das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie Myokardinfarkt, Schlaganfall und koronare Revaskularisation. Hinsichtlich der kardiovaskulären Gesamtmortalität und Hospitalisation wegen instabiler Angina pectoris wurde kein Unterschied festgestellt (Tabelle 7).
Tabelle 7. Auswirkung der Behandlung mit Repatha auf die Häufigkeit von schweren kardiovaskulären Ereignissen

a Basierend auf einem Cox-Modell.
b 2-seitiger Log-Rank Test.
c Nominale Signifikanz.
d Die Beurteilung der Zeitdauer bis zur Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris erfolgte mittels Ad-hoc-Analyse.
FOURIER-OLE (Studie 1 und Studie 2) bestand aus zwei offenen, einarmigen, multizentrischen Verlängerungsstudien zur Bewertung der Langzeit-Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Repatha bei Patienten mit nachgewiesener kardiovaskulärer Erkrankung, die zuvor die FOURIER-Studie abgeschlossen hatten. Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, erhielten Repatha 140 mg alle 2 Wochen oder 420 mg einmal monatlich für ungefähr 5 Jahre und setzten eine moderate (22.2%) oder hochintensive (74.8%) Hintergrundtherapie mit Statin fort. Nach Abschluss von Studie 1 und Studie 2 lag die Repatha-Gesamtexposition bei Patienten, die in der FOURIER-Studie Repatha erhielten, bei bis zu 8.4 Jahren bzw. 8.0 Jahren, und bei Patienten, die Placebo erhielten, bei bis zu 5.25 Jahren bzw. 4.9 Jahren.
Die mittlere prozentuale Reduktion von LDL-C ab Baseline war während der Dauer der OLE-Studie stabil und lag in Studie 1 zwischen 53.4% und 59.1% und in Studie 2 zwischen 62.5% und 67.2%, unabhängig vom ursprünglichen Behandlungsarm, dem die Patienten in der FOURIER-Studie zugewiesen worden waren. Die Inzidenz der Patienten, die nach Behandlung einen LDL-C-Spiegel von <40 mg/dl (1.03 mmol/l) erreichten, war konsistent, unabhängig vom Behandlungsarm, dem sie in der FOURIER-Studie zugeordnet worden waren, und lag in Studie 1 bei 54.6% bis 62.3% und in Studie 2 bei 66.3% bis 76.1%. Die mit Repatha erzielte Senkung des LDL-Cholesterinspiegels hielt bis zu 8.4 Jahre an.
Wirkung auf LDL-C während der akuten Phase eines akuten Koronarsyndroms (acute coronary syndrome, ACS)
EVOPACS war eine in einem einzelnen Land durchgeführte, multizentrische, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie über 8 Wochen bei 308 ACS-Patienten mit Evolocumab, das im Krankenhaus innerhalb von 24 bis 72 Stunden nach Vorstellung der Patienten verabreicht wurde.
Wenn Patienten vor dem Screening keine Statin-Therapie oder eine andere Statin-Therapie als 40 mg Atorvastatin erhielten, wurde diese Behandlung beendet und eine Therapie mit einmal täglich 40 mg Atorvastatin initiiert. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Studienzentrum und dem Vorhandensein einer stabilen Statin-Therapie innerhalb von ≥4 Wochen vor Studieneinschluss. Die meisten Patienten (241 [78%]) erhielten für ≥4 Wochen vor dem Screening keine stabile Statin-Therapie und die meisten (235 [76%]) nahmen bei Studienbeginn kein Statin ein. Bis Woche 4 erhielten 281 (97%) Patienten eine hochintensive Statin-Therapie. Evolocumab 420 mg einmal monatlich senkte signifikant LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 gegenüber Placebo (p<0.001). Die mittlere (SD) Senkung des berechneten LDL-C vom Ausgangswert bis Woche 8 lag bei 77.1% (15.8%) in der Evolocumab-Gruppe und bei 35.4% (26.6%) in der Placebo-Gruppe mit einem mit der Methode des kleinsten Quadrates ermittelten mittleren Unterschied (95%-KI) von 40.7% (36.2%, 45.2%). Ausgangswerte von LDL-C lagen bei 3.61 mmol/l (139.5 mg/dl) in der Evolocumab-Gruppe und bei 3.42 mmol/l (132.2 mg/dl) in der Placebo-Gruppe. LDL-C-Senkungen in dieser Studie stimmten mit früheren Studien überein, bei denen Evolocumab zu einer stabilen lipidsenkenden Therapie hinzugefügt wurde, wie durch die LDL-C-Spiegel von 0.79 mmol/l (30.5 mg/dl) in der Gruppe, die Evolocumab plus Atorvastatin erhielt, bzw. 2.06 mmol/l (79.7 mg/dl) in der Gruppe, die Placebo plus Atorvastatin erhielt, während der Behandlung in Woche 8 in dieser Studie nachgewiesen wurde (dies spiegelt den Steady-State-Effekt der hochintensiven Statin-Therapie in beiden Behandlungsarmen wider).
Die Wirkungen von Evolocumab in dieser Patientengruppe stimmten mit denen überein, die in früheren Studien im klinischen Entwicklungsprogramm von Evolocumab beobachtet wurden, und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.
Wirkungen auf die Morphologie von koronaren atherosklerotischen Plaques
Die Auswirkungen von 420 mg Repatha einmal monatlich auf die koronaratherosklerotischen Plaques, bestimmt anhand optischer Kohärenztomographie (optical coherence tomography, OCT), wurden in einer 52-wöchigen doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Diese schloss erwachsene Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach einem akuten Koronarsyndrom ohne ST-Hebung (non-ST-segment elevation acute coronary syndrome, NSTEACS) mit einer maximal tolerierten Statin-Therapie begonnen hatten, ein. Für den primären Endpunkt der absoluten Änderung der minimalen Dicke der fibrösen Kappe (fibrous cap thickness, FCT) in einem entsprechenden Arteriensegment ab Studienbeginn erhöhte sich der mit der Methode der kleinsten Quadrate ermittelte Mittelwert (95%-KI) ab Studienbeginn um 42.7 µm (32.4; 53.1) in der Repatha-Gruppe und um 21.5 µm (10.9; 32.1) in der Placebo-Gruppe, zusätzliche 21.2 µm (4.7; 37.7) im Vergleich zu Placebo (p = 0.015; 38% Unterschied [p = 0.041]). Die berichteten sekundären Ergebnisse zeigen Behandlungsunterschiede einschliesslich einer Änderung der mittleren minimalen FCT (Zunahme 32.5 µm (12.7; 52.4); p = 0.016) und einer absoluten Änderung des maximalen Lipidbogens (-26° [-49.6; -2.4]; p = 0.041).
Beobachtungen bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung
Die Schweizer prospektive Beobachtungsstudie bei Patienten mit klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung war eine 1-jährige multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie in der Schweiz. 100 Patienten mit bestätigter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung oder mit einem hohen oder sehr hohen kardiovaskulären Risiko und erhöhtem LDL-C trotz maximal tolerierter Statin-Dosen erhielten Evolocumab.
Alle Patienten erhielten Evolocumab, 65% waren bei Baseline mit PCSK9 Inhibitor (PCSK9i) vorbehandelt. PCSK9i-naive Patienten erreichten innerhalb von 3 Monaten nach der Evolocumab-Behandlung eine mittlere LDL-Reduktion um 60%; dies wurde danach aufrechterhalten. 74% der PCSK9i-naiven Patienten erreichten während der Beobachtung mindestens einmal einen LDL-C-Wert von <1.8 mmol/l, 69% erreichten einen Wert von <1.4 mmol/l. Bei den mit PCSK9i vorbehandelten Patienten blieb der LDL-C-Wert während des gesamten Zeitraums stabil. Bei jeder beliebigen Kombination von Evolocumab, Statinen und/oder Ezetimib erreichten mehr Patienten den Zielwert. Insgesamt gaben 89% der Patienten Therapietreue an. Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse (TAUE) wurden bei 30% der Patienten berichtet, bei einem Patienten traten zwei schwerwiegende TAUE auf. Drei Patienten brachen die Evolocumab-Behandlung aufgrund von TAUE ab.
Beobachtungen bei Patienten mit einem hohen oder sehr hohen kardiovaskulären Risiko
Die HEYMANS-Studie war eine prospektive Registerstudie mit 1'951 Erwachsenen. Der mediane (Q1, Q3) Baseline-LDL-C-Wert betrug 3.98 (3.17, 5.07) mmol/l (154.0 [122.5, 196.0] mg/dl). Bei 44.8% der Patienten wurde familiäre Hypercholesterinämie (FH) diagnostiziert.
Ziel der Studie war es, die klinischen Merkmale der Patienten bei Beginn der Behandlung mit Repatha zu beschreiben. Die Daten wurden von bis einschliesslich 6 Monaten vor Beginn der Behandlung bis 30 Monate nach der Behandlung erhoben. Die meisten Patienten (97.8%) begannen die Behandlung mit Evolocumab bei einer Dosis von 140 mg alle zwei Wochen. Die medianen (Q1, Q3) LDL-C-Werte während der Behandlung sanken 1–3 Monate nach Baseline auf 1.63 (1.03, 2.53) mmol/l (63.0 [40.0, 98.0] mg/dl) ab und blieben danach für den Rest des Studienzeitraums stabil. Die Persistenz in Bezug auf die Behandlung mit Repatha blieb mit 92,7% nach 12 Monaten hoch. Insgesamt wurden keine neuen sicherheitsrelevanten Befunde identifiziert.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von 140 mg oder 420 mg Repatha bei gesunden Erwachsenen wurden die medianen Serum-Spitzenkonzentrationen innert 3 bis 7 Tagen erreicht und die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit betrug 72%. Die Verabreichung der 140mg-Dosis führte zu einer mittleren Cmax (SD) von 18.6 (7.3) µg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 188 (98.6) Tag • µg/ml. Die Verabreichung der 420mg-Dosis führte zu einer mittleren Cmax (SD) von 59.0 (17.2) µg/ml und einer mittleren AUClast (SD) von 924 (346) Tag • µg/ml.
Distribution
Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde das mittlere Verteilungsvolumen (SD) im Steady-State auf 3.3 (0.5) l geschätzt, was auf eine eingeschränkte Gewebeverteilung von Evolocumab hindeutet.
Metabolismus
Als vollständig humaner IgG2-Antikörper wird die Clearance von Evolocumab vermutlich durch spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden PCSK9 sowie durch typische IgG-Clearance-Prozesse im retikuloendothelialen System (RES) vermittelt. Es ist zu erwarten, dass Evolocumab über diese Abbauwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisiert wird.
Elimination
Nach einer einmaligen intravenösen Dosis von 420 mg wurde die mittlere systemische Clearance (SD) auf 12 (2) ml/h geschätzt. Die effektive Halbwertszeit von Evolocumab wurde auf 11 bis 17 Tage geschätzt. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Statinen behandelt wurden, war ein Anstieg der Clearance von Evolocumab um etwa 20% zu beobachten. Diese gesteigerte Clearance wird vermutlich zum Teil durch Statine vermittelt, welche die PCSK9-Konzentration erhöhen, was sich jedoch nicht nachteilig auf die pharmakodynamische Wirkung von Evolocumab auf Lipide auswirkte. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen ergaben keine nennenswerten Unterschiede in der Evolocumab-Serumkonzentration bei Patienten mit Hypercholesterinämie (nicht-familiäre Hypercholesterinämie oder familiäre Hypercholesterinämie), die gleichzeitig Statine einnahmen.
Linearität/Nicht Linearität
In klinischen Studien mit wiederholter subkutaner Anwendung über einen Zeitraum von 12 Wochen zeigte sich ein ungefähr dosisproportionaler Anstieg der Exposition unter Dosierungen zwischen 140-420 mg. Eine rund 2- bis 3fache Akkumulierung zeigte sich beim Serum-Talspiegel nach Verabreichung von 140 mg Dosierungen alle 2 Wochen (Cmin [SD] 7.21 [6.6]) oder von 420 mg einmal monatlich (Cmin [SD] 11.2 [10.8]). Serum-Talspiegel erreichten den Steady-State nach einer Dosierung über 12 Wochen.
Über einen Zeitraum von 124 Wochen wurden keine zeitabhängigen Veränderungen der Serumkonzentrationen beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass keine Dosisanpassungen aufgrund des Alters, der Ethnie oder des Geschlechts erforderlich sind. Die Pharmakokinetik von Evolocumab wurde durch das Körpergewicht beeinflusst, dies hatte jedoch keinen nennenswerten Effekt auf die LDL-C-Senkung. Daher sind aufgrund des Körpergewichts keine Dosisanpassungen erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei 8 Patienten mit leichter und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, sowie bei 8 gesunden Probanden wurde Repatha in subkutanen Einzeldosierungen von 140 mg untersucht. Die Evolocumab-Exposition war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung 40-50% geringer als bei gesunden Probanden. Die PCSK9-Konzentration bei Studienbeginn sowie das Ausmass und der zeitliche Verlauf der PCSK9-Neutralisation waren jedoch zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden ähnlich. Dies führte zu einem vergleichbaren zeitlichen Verlauf und Ausmass der absoluten LDL-C-Senkung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurde Repatha nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Eine populationsbezogene pharmakokinetische Analyse der integrierten Daten aus den klinischen Studien zu Repatha ergab keinen Unterschied hinsichtlich der Pharmakokinetik von Evolocumab zwischen Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion.
In einer klinischen Studie an 18 Patienten, die entweder eine normale Nierenfunktion (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) oder eine stark eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1.73 m2) aufwiesen bzw. dialysepflichtig waren, war die Evolocumab-Exposition nach Gabe einer einzelnen subkutanen Dosis von 140 mg Evolocumab bei den Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion bzw. den dialysepflichtigen Patienten vermindert. Ein klinisch bedeutsamer Unterschied hinsichtlich der Senkung des LDL-C-Wertes wurde nicht festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Repatha wurde bei 103 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HAUSER-RCT) untersucht. Nach subkutaner Verabreichung von 420 mg Repatha einmal monatlich lagen die mittleren (SD) Serum-Talspiegel bei 22.4 (14.7) µg/ml, 64.9 (34.4) µg/ml bzw. 25.8 (19.2) µg/ml zu den Zeitpunkten in Woche 12, Woche 22 bzw. Woche 24. Die Pharmakokinetik von Repatha wurde bei 12 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HAUSER-OLE) untersucht. Nach subkutaner Verabreichung von 420 mg Repatha einmal monatlich lagen die mittleren (SD) Serum-Talspiegel bei 20.3 (14.6) µg/ml bzw. 17.6 (28.6) µg/ml zu den Zeitpunkten in Woche 12 bzw. Woche 80.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität
Bei Hamstern (bis zu 3 Monaten) und Javaneraffen (bis zu 6 Monaten) kam es bei viel höheren Expositionen (46- resp. 300fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen unerwünschten Wirkungen. Der beabsichtigte pharmakologische Effekt einer Senkung von LDL-C und Gesamtcholesterin im Serum war in diesen Studien zu beobachten und war bei Absetzen der Behandlung reversibel.
In Kombination mit Rosuvastatin während 3 Monaten wurden bei Javaneraffen bei viel höheren Expositionen (21fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Die Serumkonzentrationen von LDL-C und Gesamtcholesterin wurden stärker gesenkt als zuvor mit Evolocumab allein und der Effekt war bei Absetzen der Behandlung reversibel.
Mutagenität
Das mutagene Potenzial von Evolocumab wurde nicht untersucht.
Kanzerogenität
Evolocumab war nicht kanzerogen bei Hamstern bei Expositionen, welche viel höher (15fach) waren als jene, die bei Patienten erreicht werden, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten.
Reproduktionstoxizität
Bei Hamstern und Javaneraffen kam es bei viel höheren Expositionen (15- resp. 300fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Bei der Behandlung von trächtigen Javaneraffen kam es bei viel höheren Expositionen (12fach) als die, die bei Patienten, die 420 mg Evolocumab einmal monatlich erhalten, erreicht werden, zu keinen Auswirkungen auf die embryofetale und postnatale Entwicklung der Nachkommen (bis zum Alter von 6 Monaten).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C).
Nicht einfrieren.
Nach Entnahme aus dem Kühlschrank kann Repatha bei Raumtemperatur (bis 25°C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden und muss innerhalb von 1 Monat verwendet werden.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Repatha ist zur subkutanen Injektion in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm bestimmt. Die Injektionen sollten an wechselnden Stellen verabreicht werden. Hierbei sollten Stellen vermieden werden, an denen die Haut schmerzempfindlich, verletzt, gerötet oder verhärtet ist. Repatha darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.
Repatha 140 mg Injektionslösung in vorgefülltem Pen
Die 420 mg Dosis einmal monatlich oder alle 2 Wochen sollte mittels drei vorgefüllten Pens nacheinander innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.
Repatha ist zur Verabreichung durch den Patienten selbst bestimmt.
Repatha darf nur durch Personen verabreicht werden, die darin geschult wurden.
Für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Vor der Verabreichung ist die Repatha-Lösung optisch zu prüfen. Wenn die Lösung verfärbt ist oder Klumpen, Flocken oder gefärbte Partikel enthält, darf sie nicht injiziert werden. Um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden, ist vor der Injektion abzuwarten, bis das Arzneimittel Raumtemperatur erreicht hat (bis zu 25°C). Der Inhalt ist vollständig zu injizieren. Der vorgefüllte Pen ist darauf ausgelegt, die gesamte festgelegte Dosis abzugeben.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
1 ml Lösung in einem vorgefüllten Pen zum Einmalgebrauch mit einer Spritze aus Typ I-Glas mit Edelstahl-27-Gauge-Nadel.
Die Nadelkappe des vorgefüllten Pens besteht aus trockenem Naturkautschuk (ein Latex-Derivat).

Zulassungsnummer

65'622 (Swissmedic)

Packungen

Repatha: Karton mit 1 oder 2 vorgefüllten Pens zum einmaligen Gebrauch (B).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch
Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

Juni 2024