Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AC27
Wirkungsmechanismus
Die vasoprotektiven Wirkungen von Prostazyklin (PGI2) werden durch den Prostazyklin-Rezeptor (IP-Rezeptor) vermittelt. Eine verminderte Expression von IP-Rezeptoren und eine verminderte Synthese von Prostazyklin tragen zur Pathophysiologie der PAH bei.
Selexipag ist ein oral wirksamer selektiver IP-Rezeptor-Agonist, der sich strukturell und pharmakologisch von Prostazyklin und dessen Analoga unterscheidet. Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert, welcher ungefähr 37-fach potenter als Selexipag ist. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind hochaffine IP-Rezeptor-Agonisten mit einer hohen Selektivität für den IP-Rezeptor gegenüber anderen Prostanoid-Rezeptoren (EP1-EP4, DP, FP und TP). Selektivität gegenüber EP1, EP3, FP und TP ist wichtig, da es sich bei diesen Rezeptoren um gut beschriebene kontraktile Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt und in Blutgefässen handelt. Selektivität gegenüber EP2, EP4 und DP1 ist wichtig, da diese Rezeptoren immunsuppressive Wirkungen vermitteln.
Die Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und den aktiven Metaboliten ruft sowohl vasodilatatorische als auch antiproliferative und antifibrotische Wirkungen hervor. In einem PAH-Modell der Ratte verbesserte Selexipag hämodynamische Parameter und beugte kardialem und pulmonalem Remodelling vor. Bei diesen PAH-Ratten korrelieren die durch Selexipag hervorgerufenen pulmonalen und peripheren Vasodilatationen. Daraus kann geschlossen werden, dass die periphere Vasodilatation die pulmonalen pharmakodynamischen Wirkungen widerspiegelt. Selexipag verursacht keine Desensibilisierung des IP-Rezeptors in vitro und keine Tachyphylaxie in einem Modell bei Ratten.
PAH-Patienten weisen unterschiedliche Grade der IP-Rezeptorexpression auf. Interindividuelle Unterschiede der Erhaltungsdosis von Selexipag können auf unterschiedliche Grade der IP-Rezeptorexpression zurückzuführen sein.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
In einer umfassenden QT-Studie bei gesunden Probanden zeigten wiederholte Dosen von 800 und 1600 µg Selexipag zweimal täglich keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation (QTc-Intervall) oder Erregungsleitung (PR- und QRS-Intervall) und hatten eine geringgradige beschleunigende Wirkung auf die Herzfrequenz.
Pulmonale Hämodynamik
In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie wurden hämodynamische Parameter nach 17-wöchiger Behandlung bei Patienten mit PAH WHO FC II–III untersucht, die gleichzeitig ERA und/oder PDE-5-Inhibitoren erhielten. Patienten, bei welchen Selexipag bis zu einer individuell tolerierten Dosis hochtitriert wurde (in Schritten von 200 µg zweimal täglich bis zu einer Dosis von 800 µg zweimal täglich; N = 33), erreichten eine statistisch signifikante mittlere Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes von 30,3% (95%-Konfidenzintervall [KI] −44,7%, −12,2%; P = 0,0045) und einen Anstieg des kardialen Index (medianer Behandlungseffekt) von 0,41 l/min/m2 (95%-KI: 0,10, 0,71) im Vergleich zu Placebo (N = 10).
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit bei Patienten mit PAH
Die Wirkung von Selexipag auf die Progression der PAH wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Phase-3-Langzeitstudie (maximale Expositionsdauer ungefähr 4,2 Jahre) mit Parallelgruppen bei 1156 Patienten mit symptomatischer [WHO FC I–IV] PAH gezeigt. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo (N = 582) oder Selexipag (N = 574) zweimal täglich zugeteilt. Die Dosis wurde in wöchentlichen Abständen um jeweils 200 µg zweimal täglich zur Bestimmung der individualisierten Erhaltungsdosis (200–1600 µg zweimal täglich) erhöht.
Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses bis zum Ende der Behandlung, definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus Tod (alle Ursachen) oder Krankenhauseinweisung aufgrund PAH oder Progression der PAH, die eine Lungentransplantation oder atriale Ballonseptostomie oder die Einleitung einer parenteralen Prostanoidtherapie oder chronischen Sauerstofftherapie erforderlich machte, oder andere Ereignisse einer Krankheitsprogression (bei Patienten der modifizierten New York Heart Association [NYHA] / WHO FC II oder III zu Beginn der Studie), bestätigt durch eine Verringerung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert (≥15%) und Verschlechterung der NYHA/WHO FC oder (bei Patienten der modifizierten NYHA/WHO FC III oder IV zu Beginn der Studie) bestätigt durch eine Verringerung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert (≥15%) und Bedarf für eine zusätzliche PAH-spezifische Therapie.
Alle Ereignisse wurden von einem gegenüber der Behandlungszuweisung verblindeten unabhängigen Bewertungsgremium (Adjudication Committee) bestätigt.
Das mittlere Alter der Patienten betrug 48,1 Jahre (Bereich: 18–80 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Abstammung (65,0%) und weiblich (79,8%).17,9% der Patienten waren ≥65 und 1,1% ≥75 Jahre alt. Zu Beginn der Studie gehörten rund 1%, 46%, 53% bzw. 1% der Patienten der WHO FC I, II, III bzw. IV an.
Die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation war eine idiopathische oder hereditäre PAH (58%), gefolgt von PAH infolge Bindegewebserkrankungen (29%), PAH im Zusammenhang mit einfach korrigierten kongenitalen Herzerkrankungen (10%) und PAH im Zusammenhang mit anderen Ätiologien (Arzneimittel und Toxine [2%] sowie HIV [1%]).
Zu Beginn der Studie wurden die meisten der in die Studie aufgenommenen Patienten (80%) mit einer spezifischen PAH-Therapie, entweder mit einem ERA (15%) oder einem PDE-5-Inhibitor (32%) oder einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor (33%), in stabiler Dosierung behandelt.
Die mediane doppelblinde Gesamtbehandlungsdauer betrug 63,7 Wochen in der Placebogruppe und 70,7 Wochen in der mit Selexipag behandelten Gruppe.
Die Behandlung mit 200–1600 µg Selexipag zweimal täglich resultierte in einer Reduktion des Auftretens von Morbiditäts- oder Mortalitätsereignissen bis zu 7 Tagen nach der letzten Dosis um 40% (Hazard-Ratio [HR] 0,60; 99%-KI 0,46–0,78; einseitiger Log-Rank-p-Wert <0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die vorteilhafte Wirkung von Selexipag war vorrangig einer Verringerung der Krankenhauseinweisungen aufgrund PAH und anderer Ereignisse der Krankheitsprogression zuzuschreiben. (Tabelle 4)
Tabelle 4: Primärer Endpunkt und seine Komponenten in GRIPHON

Es ist nicht bekannt, ob das Mehr an Todesfällen in der Selexipag-Gruppe im Zusammenhang mit dem Medikament steht, da es so wenige Todesfälle gab und sich das Ungleichgewicht in GRIPHON erst nach 18 Monaten Studiendauer zeigte.
Der beobachtete Effekt von Selexipag im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts war unabhängig von der erreichten individuellen Erhaltungsdosis (IED):
IED 200 bis 400 µg zweimal täglich (23,2% der Patienten): HR 0,60 (95% KI: 0,41, 0,88, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0038).
IED 600-1000 µg zweimal täglich (31,4% der Patienten): HR 0,53 (95% KI: 0,38, 0,72, einseitiger Log-Rank p-Wert <0,0001).
IED 1200-1600 µg zweimal täglich (42,9% der Patienten): HR 0,64 (95% KI: 0,49, 0,82, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0002).
Die Wirksamkeit von Selexipag auf den primären Endpunkt war konsistent in alle Subgruppen nachzuweisen (Alter, Geschlecht, Rasse, Ätiologie, geographische Region, WHO FC) und als Monotherapie oder in Kombination mit einem ERA oder PDE-5-Hemmer oder Dreifachkombination mit einem ERA und einem PDE-5-Hemmer.
Symptomatischer Endpunkt
Als ein sekundärer Endpunkt wurde die körperliche Belastungsfähigkeit beurteilt. Die Behandlung mit Selexipag bewirkte eine placebokorrigierte mediane Verlängerung der zum Trough-Zeitpunkt (d.h. etwa 12 Stunden nach Dosisgabe) gemessenen 6-MWD in Woche 26 um 12 Meter (99%-KI 1–24, einseitiger p-Wert = 0,0027). Bei Patienten ohne PAH-spezifische Begleittherapie betrug der zum Trough-Zeitpunkt gemessene Behandlungseffekt 34 Meter (99%-KI 10–63).
Langzeitbehandlung von PAH
Aus dem Uptravi-Arm der Zulassungsstudie (GRIPHON) setzten 330 Patienten diese Behandlung in einer unverblindeten Verlängerungsphase fort. Basierend auf der GRIPHON Studie sowie der darauffolgenden Langzeitnachbeobachtung (mediane Dauer der Behandlung mit bzw. der Exposition gegenüber Uptravi: 4,5 bzw. 3 Jahre) ergaben sich Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben nach 1, 2, 5 und 7 Jahren Behandlung mit Uptravi von 92%, 85%, 71% bzw. 63%.