Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde vorrangig bei gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten war sowohl nach Einzelgabe von Dosen bis zu 800 µg als auch nach Mehrfachgabe von Dosen bis zu 1800 µg zweimal täglich dosisproportional. Nach Mehrfachgabe wurden Steady-State-Bedingungen von Selexipag und dem aktiven Metaboliten innerhalb von 3 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe trat keine Akkumulation der Ausgangssubstanz oder des aktiven Metaboliten auf.
Die interindividuelle Variabilität der Exposition (Bereich unter der Kurve über einem Dosierungsintervall) im Steady-State betrug bei gesunden Probanden 43% für Selexipag bzw. 39% für den aktiven Metaboliten. Die intraindividuelle Variabilität der Exposition betrug 24% für Selexipag bzw. 19% für den aktiven Metaboliten.
Die Exposition gegenüber Selexipag und dem aktiven Metaboliten im Steady-State war zwischen PAH-Patienten und gesunden Probanden vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten wurde bei PAH-Patienten nicht durch den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst und veränderte sich nicht mit der Zeit.
Absorption
Selexipag wird rasch absorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert.
Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag beträgt etwa 49%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme war die Exposition gegenüber Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 µg bei Probanden kaukasischer Abstammung um 10% erhöht, bei japanischen Probanden dagegen um 15% verringert, während die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 27% (Probanden kaukasischer Abstammung) bzw. 12% (japanische Probanden) verringert war. Bei Gabe im Nüchternzustand berichteten mehr Probanden über unerwünschte Ereignisse als nach Gabe im postprandialen Zustand.
Distribution
Selexipag und sein aktiver Metabolit werden in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (zu etwa 99% insgesamt und in gleichem Ausmass an Albumin und saures Alpha-1-Glycoprotein).
Das Verteilungsvolumen von Selexipag im Steady-State beträgt 11,7 l.
Metabolismus
Selexipag wird durch Carboxylesterasen in der Leber und im Darm zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Ein hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass auch durch CYP3A4 katalysierter oxidativer Metabolismus führt zur Bildung von hydroxylierten und dealkylierten Produkten. UGT1A3 und UGT2B7 sind an der Glucuronidierung des aktiven Metaboliten beteiligt. Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten überschreitet keiner der zirkulierenden Metaboliten im humanen Plasma 3% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials.
Nach oraler Gabe ist sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten die Exposition im Steady-State gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr drei- bis viermal so hoch wie gegenüber der Ausgangssubstanz.
Elimination
Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17,9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit, des Alters oder des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Selexipag nach Gabe einer Einzeldosis von 400 µg Selexipag doppelt bzw. viermal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten blieb bei Personen mit leichter Leberinsuffizienz nahezu unverändert und war bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz verdoppelt. Selexipag wurde nur an zwei Personen mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz verabreicht. Die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen beiden Personen mit derjenigen bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vergleichbar.
Basierend auf Daten aus Datenmodellen und Datensimulationen in einer Studie bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion wird bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) unter einmal täglicher Gabe eine etwa doppelt so hohe Exposition gegenüber Selexipag im Steady-State wie bei gesunden Probanden unter zweimal täglicher Gabe vorhergesagt. Gegenüber dem aktiven Metaboliten wird bei diesen Patienten unter einmal täglicher Gabe eine mit der bei gesunden Probanden unter zweimal täglicher Gabe vergleichbare Exposition im Steady-State vorhergesagt. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wiesen unter einmal täglicher Gabe vergleichbare vorhergesagte Expositionen im Steady-State wie Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion auf.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2) wurde ein 1,4- bis 1,7-facher Anstieg der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.