Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Nivolumab in Kombination verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation der anderen Kombinationstherapeutika. Nivolumab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab Monotherapie. Die nachfolgenden Richtlinien bei immunvermittelten Nebenwirkungen gelten auch für die Nivolumab-Komponente, wenn diese in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht wird, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.
Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.
Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Anwendung von Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf
Ärzte sollten die verzögerte Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung von Patienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf beginnen.
Anwendung von adjuvanter Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit Stadium IIB oder IIC
Die Analyse des OS steht noch aus, ein Ueberlebensvorteil der adjuvanten Nivolumab Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In der Zulassungsstudie CA209-76K wurde in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss einer anti-PD-(L)1 Therapie im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie.
Immunvermittelte Pneumonitis
Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Kolitis
Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.
Die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden.
Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Das Hinzufügen einer alternativen immunsuppressiven Substanz zur Kortikosteroidtherapie, oder das Ersetzen der Kortikosteroidtherapie sollte bei Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis in Erwägung gezogen werden, sofern andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich CMV, evaluiert durch virale PCR in einer Gewebeprobe, und andere virale, bakterielle und parasitische Ätiologien).
Immunvermittelte Hepatitis
Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung
Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.
Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.
Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hautreaktionen
Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.
Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abzusetzen.
Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.
Immunvermittelte Enzephalitis
Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, exokrine Pankreasinsuffizienz, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und Zöliakie wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Immunologisch bedingte Myokarditis
Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse), einschliesslich letaler Verläufe, wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika berichtet. Manche Fälle von Myokarditis können asymptomatisch sein, eine Diagnose von Myokarditis erfordert deshalb eine erhöhte Aufmerksamkeit. Bei Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollte daher unverzüglich eine diagnostische Abklärung auf Myokarditis unter enger Überwachung erfolgen. Troponin ist ein sensitiver aber nicht diagnostischer Marker von Myokarditis. Falls ein Verdacht auf Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung einschliesslich Elektrokardiogramm, Troponin und Echokardiogramm veranlasst werden. Zusätzliche Untersuchungen können auf Empfehlung des Kardiologen angezeigt sein und können kardiale Magnetresonanztomographie beinhalten. Wenn eine Diagnose bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung
Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungs-studien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Allogene hämatopoietische Stammzell-Transplantate (HSCT) vor Behandlung mit Nivolumab
Schnell einsetzende und schwerwiegende graft-versus-host-disease (GVHD), einschliesslich letaler Verläufe, wurde im Postmarketing-Umfeld in Patienten berichtet, die sich vorgängig einer allogenen Stammzell-Transplantation unterzogen hatten und in der Folge PD-1/PD-L1 Inhibitoren verabreicht erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Komplikationen von HSCT nach Behandlung mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren
PD-1/PD-L1 Inhibitoren, einschliesslich Nivolumab, die vor einer allogenen hämatopoietischen Stammzell-Transplantation (HSCT) verabreicht werden, können mit einem erhöhten Risiko von Transplantat-bezogenen Komplikationen, einschliesslich GVHD, assoziiert sein. Letale Verläufe wurden in klinischen Studien berichtet. Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Transplantat-bezogenen Komplikationen überwacht werden.
Erhöhte Mortalität in klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom wenn ein PD-1 blockierender Antikörper zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason hinzugefügt wird
PD-1 blockierende Antikörper sind zur Verwendung beim Multiplen Myelom nicht zugelassen. In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom resultierte das Hinzufügen eines PD-1 blockierenden Antikörpers zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, in erhöhter Mortalität.
Infusionsreaktionen
In klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit OPDIVO aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Nivolumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
Autoimmune hämolytische Anämie
Fälle von autoimmuner hämolytischer Anämie, darunter letale Verläufe, wurden mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Post-Marketing Umfeld berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Hepatotoxizität unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger als im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
Thromboembolische Ereignisse unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib wurden sehr häufig (12,5%) venöse Thrombembolien, inklusive Lungenembolien und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie häufig (2,2%) arterielle Thrombosen, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thrombembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) < 70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie und/oder Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Für Patienten, welche aus den Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC, GEJC, OC, MPM oder OSCC ausgeschlossen wurden, liegen keine entsprechenden Daten vor.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden von den klinischen Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ausgeschlossen. Die Zulassungsstudie zur Erstlinienbehandlung des NSCLC schloss zudem auch Patienten mit vorangegangener systemischer Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung oder mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aus. Die Daten von älteren Patienten (≥75 Jahre) sind begrenzt. Bei diesen Patienten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.
Neoadjuvante Behandlung von NSCLC
Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, Patienten, die zuvor eine Krebstherapie für eine resezierbare Erkrankung erhalten hatten oder Patienten, bei denen EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen bekannt waren, wurden von der zulassungsrelevanten Studie zur neoadjuvanten Behandlung von resezierbarem NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Malignes pleurales Mesotheliom
Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom sowie Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von der pivotalen Studie zur Erstbehandlung des MPM mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Melanom
Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen.
Nierenzellkarzinom (Nivolumab Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika)
Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen wurden von den klinischen Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.
Muskel-invasives Urothelkarzinom
Patienten mit Anzeichen einer Resterkrankung nach der Operation, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung der MIUC ausgeschlossen.
Klassisches Hodgkin-Lymphom
Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden aus klinischen Studien zu cHL ausgeschlossen.
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)
Patienten mit Karzinomen des Nasopharynx oder Speicheldrüse als primäre Tumorstelle waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen.
Adenokarzinom des Magens, und des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC, OPDIVO Monotherapie)
Patienten mit folgendem Gesundheitszustand oder medizinischer Vorgeschichte waren von der pivotalen Studie zu GC/GEJC ausgeschlossen: interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, Divertikulitis, symptomatische gastrointestinale Ulzerationen, nicht kontrollierbare oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, vorhandene perikardiale Flüssigkeit, Pleuraerguss oder behandlungsbedürftiger Ascites, sowie Patienten, die unter antikoagulativer Therapie sind oder eine benötigen (ausgenommen thrombozytenaggregationshemmende Therapie inklusive niedrig dosiertem Aspirin).
Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC, OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie)
Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems oder mit bestätigter human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positiver Krebserkrankung waren von der Studie zu GC/GEJC/OC Adenokarzinom ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit einer vorangegangenen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie von der Studie ausgeschlossen, daher liegen keine Daten über Patienten vor, die eine solche Therapie in der adjuvanten Behandlung erhalten haben und im metastasierten Krankheitsstadium erneut behandelt wurden.
Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs adjuvant
Patienten mit zervikalem Ösophaguskarzinom als primäre Tumorlokalisation waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.
Ösophageales Plattenepithelkarzinom
Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen und Patienten mit hohem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.
Patienten mit kontrollierter Natriumdiät
Dieses Arzneimittel enthält 10 mg (4 ml Durchstechflasche), 25 mg (10 ml Durchstechflasche) und 60 mg (24 ml Durchstechflasche) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 0,5%, 1,25% bzw. 3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.