Unerwünschte WirkungenNivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).
Nivolumab als Monotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 5018) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (42,8%), Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%), Diarrhö (25,2%) Hautausschlag (23,5%), Übelkeit (22,1%), Husten (20,6%), Pruritus (19,3%), verminderter Appetit (17%), Arthralgie (16,3%), Verstopfung (15,8%), Atemnot (15,4%), Bauchschmerzen (15,3%), Infekt der oberen Atemwege (14,2%), Pyrexia (13%), Erbrechen (12,6%), Kopfschmerzen (12,1%) und Ödeme (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Basierend auf allen verfügbaren Daten war das Sicherheitsprofil mit Nivolumab 480 mg q4w im Vergleich zu Nivolumab 240 mg q2w oder 3 mg/kg q2w vergleichbar bis auf eine erhöhte Rate an Hypothyreosen (12,7% vs 8,7%) und Hyperthyreosen (9,1% vs 3,9%).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 5018) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
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Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab als Monotherapie
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Nivolumab Monotherapie
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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Sehr häufig
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Infekt der oberen Atemwege (14,2%)
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Häufig
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Pneumoniea, Bronchitis
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Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliesslich Zysten und Polypen)
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Selten
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histiozytäre nekrotisierende Lymphadenitis (Kikuchi-Lymphadenitis)
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Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
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Sehr häufig
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Lymphozytenzahl vermindert (37,5%)e, Hämoglobinwerte vermindert (33,2%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,6%)e, Neutrophilenzahl vermindert (12,6%)a,e, Thrombozytenzahl vermindert (11,7%)e
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Gelegentlich
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Eosinophilie
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Nicht bekannt
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autoimmune hämolytische Anämieg
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Erkrankungen des Immunsystems
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Häufig
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infusionsbedingte Reaktionf, Überempfindlichkeit (inkl. anaphylaktische Reaktionen)
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Gelegentlich
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Sarkoidose
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Nicht bekannt
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Abstossung eines soliden Organtransplantatsg, graft-versus-host-diseaseg, hämophagozytische Lymphohistiozytoseg
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Endokrine Erkrankungen
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Sehr häufig
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Hyperglykämie (28,9%)e, Hypoglykämie (10,2%)e
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Häufig
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Hypothyreose, Hyperthyreose
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Gelegentlich
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Nebenniereninsuffizienzj, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Diabetes mellitus, diabetische Ketoazidose, Thyreoiditis
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Sehr häufig
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Albuminwerte vermindert (19,9%)e, Hyponatriämie (26,3%)e Hyperkaliämie (19,2%)e, verminderter Appetit (17%), Hypokalzämie (16,2%)e, Hypomagnesiämie (14,0%)e, Hypokaliämie (10,6%)e
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Häufig
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Gewichtsverlust, Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalzämiee
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Gelegentlich
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metabolische Azidose
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Erkrankungen des Nervensystems
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Sehr häufig
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Kopfschmerzen (12,1%)
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Häufig
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periphere Neuropathie, Schwindel
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Gelegentlich
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Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese)
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Selten
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Guillain-Barré Syndrom, Demyelinisierung, myasthenisches Syndrom, Enzephalitisa
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Nicht bekannt
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transverse Myelitisg
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Augenerkrankungen
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Häufig
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verschwommenes Sehen, trockenes Auge
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Gelegentlich
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Uveitis
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Nicht bekannt
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Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromg
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Herzerkrankungen
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Häufig
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Tachykardie
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Gelegentlich
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Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), perikardiale Erkrankungenh, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern
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Gefässerkrankungen
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Häufig
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Hypertonie
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Gelegentlich
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Vaskulitis
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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Sehr häufig
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Husten (20,6%), Atemnot (15,4%)a
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Häufig
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Pneumonitisa, Pleuraerguss
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Gelegentlich
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Lungeninfiltration
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
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Sehr häufig
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Diarrhö (25,2%), Übelkeit (22,1%), erhöhte Lipasewerte (22,1%)e, erhöhte Amylasewerte (19,3%)e, Verstopfung (15,8%), Bauchschmerzen (15,3%), Erbrechen (12,6%)
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Häufig
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Kolitisa, Stomatitis, Mundtrockenheit,
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Gelegentlich
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Pankreatitis, Gastritis
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Selten
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Zwölffingerdarmgeschwür
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Erkrankungen der Leber und Galle
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Sehr häufig
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erhöhte AST (28,4%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (23,9%)e, erhöhte ALT (22,8%)e
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Häufig
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erhöhtes Gesamt-Bilirubine
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Gelegentlich
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Hepatitis
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Selten
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Cholestase
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
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Sehr häufig
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Rash (23,5%)c, Pruritus (19,3%)
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Häufig
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Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie
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Gelegentlich
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Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
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Selten
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Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
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Sehr häufig
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Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%)d, Arthralgie (16,3%)
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Häufig
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Arthritis
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Gelegentlich
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Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis)a
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Selten
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Myopathie, Rhabdomyolysea,b, Sjögren-Syndrom
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege
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Sehr häufig
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erhöhtes Kreatinin (26,8%)e
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Häufig
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Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a
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Selten
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tubuläre interstitielle Nephritis
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
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Sehr häufig
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Müdigkeit (42,8%), Pyrexie (13%)
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Häufig
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Schmerzen, Thoraxschmerzen, Ödemei
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Die in Tabelle 2 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung enthalten.
a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
b Beinhaltet Fälle, die in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet wurden.
c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
f Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als bei soliden Tumoren. Beachten Sie dazu den Unterabschnitt «Infusionsreaktionen» im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie».
g Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
h Perikardiale Erkrankungen ist ein Sammelbegriff für Perikarditis, Perikarderguss, Herzbeuteltamponade und Dressler Syndrom.
i Ödeme ist ein Sammelbegriff für generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen und Schwellungen.
j Beinhaltet Nebenniereninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und akute Nebennierenrindeninsuffizienz.
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Melanom
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
RCC, CRC, MPM und OSCC
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1349) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (46%), Hautausschlag (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (34%), Diarrhöe (34%), Übelkeit (26%), Pruritus (26%), Pyrexia (24%), Husten (23%), verminderter Appetit (21%), Atemnot (20%), Anämie (19%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Pneumonie (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 66% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
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Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
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Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom*
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Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC**
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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Sehr häufig
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Infekt der oberen Atemwege (18%)
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Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (11%)
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Häufig
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Pneumonie, Bronchitis
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Harnweginfekt, Bronchitis
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Gelegentlich
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aseptische Meningitis
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Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
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Sehr häufig
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Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)e
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Hämoglobinwerte vermindert (45%)e, Lymphozytenzahl vermindert (40%)e, Thrombozytenzahl vermindert (14%)e , Leukozytenzahl vermindert (12%)e, Neutrophilenzahl vermindert (11%)e
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Häufig
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Eosinophilie
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Eosinophilie
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Nicht bekannt
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autoimmune hämolytische Anämief
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autoimmune hämolytische Anämief
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Erkrankungen des Immunsystems
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Häufig
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infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl.anaphylaktische Reaktion)
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infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
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Gelegentlich
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Sarkoidose
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Selten
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Sarkoidose
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Nicht bekannt
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Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
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Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
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Endokrine Erkrankungen
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Sehr häufig
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Hypothyreose (18%)
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Hyperglykämie (47%)e,g, Hypoglykämie (14%)e,g, Hypothyreose (19%)
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Häufig
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Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämiee, Diabetes mellitusb
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Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus,
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Gelegentlich
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diabetische Ketoazidoseb
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Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung
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Selten
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Hypoparathyroidism
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Sehr häufig
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Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalzämie (32.8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%)
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Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalzämie (26%)e, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalzämie (13%)e
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Häufig
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Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalzämiee
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Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie, Dehydratation
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Gelegentlich
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Metabolische Azidose
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Erkrankungen des Nervensystems
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Sehr häufig
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Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%)
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Kopfschmerzen (13%)
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Häufig
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periphere Neuropathie
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Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie
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Gelegentlich
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Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis
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Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis
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Nicht bekannt
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transverse Myelitisf
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transverse Myelitisf
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Augenerkrankungen
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Häufig
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Uveitis, verschwommenes Sehen
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Verschwommenes Sehen, Conjunctivitis
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Gelegentlich
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Uveitis
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Nicht bekannt
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Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
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Herzerkrankungen
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Häufig
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Tachykardie
|
Tachykardie
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Gelegentlich
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Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern
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Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditis
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Nicht bekannt
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Perikarditisf
|
Perikarditisf
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Gefässerkrankungen
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Häufig
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Hypertonie
|
Hypertonie
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Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
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Sehr häufig
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Husten (28%), Atemnot (23%)
|
Husten (23%), Atemnot (20%)
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Häufig
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Pneumonitisa, Pleuraerguss
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Pneumonitisa, Pleuraergussa
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Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
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Sehr häufig
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Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40.9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26.2%)e Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a
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Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (34%)h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%)
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Häufig
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Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis
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Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis
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Gelegentlich
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intestinale Perforationa, Duodenitis
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Erkrankungen der Leber und Galle
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Sehr häufig
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erhöhte ALT (52,9%)e, erhöhte AST (49,3%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)e
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erhöhte AST (39%)e, erhöhte ALT (38%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (30%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)e
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Häufig
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Hepatitis
|
Hepatitis
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Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| |
Sehr häufig
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Rash (57%)c, Pruritus (40%)
|
Rash (36%)c, Pruritus (26%)
| |
Häufig
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Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
|
Trockene Haut, Erythem, Alopezie
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Gelegentlich
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Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
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Selten
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Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma,b
|
Vitiligo
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Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| |
Sehr häufig
|
Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)d, Arthralgie (23%)
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Schmerzen im Bewegungsapparat (34%)d, Arthralgie (19%)
| |
Häufig
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Arthritis
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Arthritis, Muskelschwäche
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Gelegentlich
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Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,b, Rhabdomyolysea,b
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Myositis, Gelenksteife
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Selten
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Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
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Erkrankungen der Nieren und Harnwege
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Sehr häufig
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Erhöhtes Kreatinin (25,2%)e
|
erhöhtes Kreatinin (29%)e
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Häufig
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Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a
|
Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
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Gelegentlich
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tubuläre interstitielle Nephritis
|
tubuläre interstitielle Nephritis
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Selten
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Nicht-infektiöse Zystitis
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Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
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Sehr häufig
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Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%)
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Müdigkeit (46%), Pyrexie (24%), Ödeme (14%)
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Häufig
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Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen
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Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost
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Gelegentlich
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Ödeme im Gesicht
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* Melanom, RCC und CRC: Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
** MPM und OSCC: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen
a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
f Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.
h Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.
Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
OSCC und neoadjuvantes NSCLC
Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierten Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten, wurden gepoolt. Im gepoolten Datensatz (n = 486) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (56%), Anämie (42%), verminderter Appetit (40%), Verstopfung (40%), Neutropenie (32%), Stomatitis (30%), Müdigkeit (30%), Durchfall (22%), Erbrechen (19%), Hautausschlag (18%), Unwohlsein (17%), Thrombozytopenie (16%), periphere Neuropathie (16%), Pyrexie (15%), Dysphagie (15%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (14%), Husten (13%), Bauchschmerzen (11%), Schmerzen des Bewegungsapparats (11%), Alopezie (11%), Pruritus (10%) und Lungenentzündung (10%). Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades 3-5 lag bei 65% für Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie.
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten (n=486), die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
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Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
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Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
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Infektionen und parasitäre Erkrankungen
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Sehr häufig
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Pneumonie (10 %)
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Häufig
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Infekt der oberen Atemwege
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Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
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Sehr häufig
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Hämoglobinwerte vermindert (75%)a, Neutrophilenzahl vermindert (61%)a, Lymphozytenzahl vermindert (58%)a, Leukozytenzahl vermindert (54%)a, Anämie (42%), Thrombozytenzahl vermindert (37%)a, Neutropenie (32%), Thrombozytopenie (16%)
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Häufig
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febrile Neutropenie
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Gelegentlich
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Eosinophilie
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Erkrankungen des Immunsystems
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Häufig
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infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion)
| |
Endokrine Erkrankungen
| |
Häufig
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Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Diabetes mellitus
| |
Gelegentlich
|
Hypopituitarismus, Hypoglykämiea
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Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
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Sehr häufig
|
verminderter Appetit (40%), Hyponatriämie (42%)a, Hypokalzämie (35%)a, Hypomagnesiämie (29%)a, Hyperkaliämie (29%)a, Hypokaliämie (21%)a, Hyperkalzämie (12%)a
| |
Häufig
|
Hypermagnesiämiea, Hypernatriämiea, Hypoalbuminämiea, Hypophosphatämiea
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Erkrankungen des Nervensystems
| |
Sehr häufig
|
periphere Neuropathie (16%)
| |
Häufig
|
Kopfschmerzen, Schwindel
| |
Gelegentlich
|
Paresthesie
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Augenerkrankungen
| |
Häufig
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verschwommenes Sehen, trockenes Auge
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Gelegentlich
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Uveitis
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Herzerkrankungen
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Häufig
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Vorhofflimmern, Perikarderguss
| |
Gelegentlich
|
Tachykardie, Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)
| |
Gefässerkrankungen
| |
Häufig
|
Hypertonie, Vaskulitis, Embolismus, Thrombose
| |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
| |
Sehr häufig
|
Husten (13%)
| |
Häufig
|
Pneumonitis, Atemnot
| |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| |
Sehr häufig
|
Übelkeit (56%), Verstopfung (40%), Stomatitis (30%), Durchfall (22%), Erbrechen (19%), Dysphagie (15%), Bauchschmerzen (11%)
| |
Häufig
|
Kolitis
| |
Erkrankungen der Leber und Galle
| |
Sehr häufig
|
erhöhte ALT (23%)a, erhöhte alkalische Phosphatase (21%)a, erhöhte AST (19%)a
| |
Häufig
|
erhöhtes Gesamt-Bilirubina
| |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| |
Sehr häufig
|
Rash (18%)b, Alopezie (11%), Pruritus (11%)
| |
Häufig
|
trockene Haut, Erythem, palmar-plantare Erythrodysästhesie
| |
Gelegentlich
|
Hyperpigmentierung
| |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| |
Sehr häufig
|
Schmerzen im Bewegungsapparat (11%)c
| |
Häufig
|
Arthralgie, Muskelschwäche
| |
Gelegentlich
|
Myositis, Rhabdomyolyse
| |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
| |
Sehr häufig
|
erhöhtes Kreatinin (11%)a
| |
Häufig
|
Nierenversagen
| |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
| |
Sehr häufig
|
Müdigkeit (30%), Unwohlsein (17%), Pyrexie (15%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (14%)
|
a Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib (siehe «Dosierung/Anwendung»)
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bevor Sie eine Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Cabozantinib.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhestesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelletale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfsschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen häufiger für Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib berichtet: Diarrhö, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hypertonie, Hypothyreose, ALT- und AST-Erhöhungen, Dysgeusie, Schleimhautentzündungen und Thrombembolien (siehe Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
|
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
| |
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
| |
Sehr häufig
|
Infekt der oberen Atemwege (20,6%)a
| |
Häufig
|
Pneumonieb
| |
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
| |
Sehr häufig
|
Lymphozytenzahl vermindert (43,9%)x, Thrombozytenzahl vermindert (41,5%)x, Leukozytenzahl vermindert (38,3%)x, Hämoglobinwerte vermindert (38,3%)x, Neutrophilenzahl vermindert (35,8%)x
| |
Häufig
|
Eosinophilie
| |
Erkrankungen des Immunsystems
| |
Häufig
|
Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion)
| |
Gelegentlich
|
infusionsbedingte Überempfindlichkeitsreaktion
| |
Endokrine Erkrankungen
| |
Sehr häufig
|
Hyperglykämie (44,7%)x, Hypothyreose (35,6%)c, Hypoglykämie (26,0%)x, Hyperthyreose (10,0%)
| |
Häufig
|
Nebenniereninsuffizienz
| |
Gelegentlich
|
Hypophysitis, Thyreoiditisd
| |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
| |
Sehr häufig
|
Hypophosphatämie (69,7%)x, Hypokalzämie (58,0%)x, Hypomagnesiämie (52,3%)x, Hyponatriämie (47,9%)x, Hyperkaliämie (38,2%)x, verminderter Appetit (30,3%), Hypokaliämie (21,5%)x, Hypermagnesiämie (16,6%)x, Hypernatriämie (12,0%)x, Gewichtsverlust (11,6%), Hyperkalzämie (10,5%)x
| |
Häufig
|
Dehydrierung, Cholesterin-Anstieg im Blut, Hypertriglyzeridämie
| |
Erkrankungen des Nervensystems
| |
Sehr häufig
|
Dysgeusie (23,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Schwindel (14,1%)e
| |
Häufig
|
periphere Neuropathief
| |
Gelegentlich
|
autoimmune Enzephalitis, Guillain-Barré Syndrom, myasthenisches Syndrom
| |
Erkrankungen von Ohr und Labyrinth
| |
Häufig
|
Tinnitus
| |
Augenerkrankungen
| |
Häufig
|
trockenes Augeg, verschwommenes Sehen
| |
Gelegentlich
|
Uveitis
| |
Herzerkrankungen
| |
Häufig
|
Vorhofflimmern, Tachykardieh
| |
Gelegentlich
|
Myokarditis
| |
Gefässerkrankungen
| |
Sehr häufig
|
Hypertonie (37,2%)i
| |
Häufig
|
Thrombosej
| |
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
| |
Sehr häufig
|
Dysphonie (17,8%), Dyspnoe (11,6%), Husten (20,6%)l
| |
Häufig
|
Pneumonitisk, Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis
| |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
| |
Sehr häufig
|
Diarrhö (64,7%), Schleimhautentzündung (38,8%)m, Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (11,9%)n, Erbrechen (18,4%), Obstipation (14,9%), Dyspepsie (15,9%)o
| |
Häufig
|
Colitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
| |
Gelegentlich
|
Pankreatitisp, intestinale Perforationy, Glossodynie
| |
Leber- und Gallenerkrankungen
| |
Sehr häufig
|
ALT erhöht (79,7%)x, AST erhöht (78,5%)x, alkalische Phosphatase erhöht (41,6%)x, Lipase erhöht (42,5%)x, Amylase erhöht (42,1%)x, Gesamtbilirubin erhöht (17,4%)x
| |
Häufig
|
Hepatitisq
| |
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
| |
Sehr häufig
|
palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Hautausschlag (36,3%)r, Pruritus (20,6%)
| |
Häufig
|
trockene Haut, Alopezie, Erythem, Änderung der Haarfarbe
| |
Gelegentlich
|
Psoriasis, Urtikaria
| |
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
| |
Sehr häufig
|
Arthralgie (19,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), muskuloskelettale Schmerzen (37,5%)s
| |
Häufig
|
Arthritist
| |
Gelegentlich
|
Myopathie, Kieferosteonekrose, Fisteln
| |
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
| |
Sehr häufig
|
Kreatinin erhöht (40,4%)x, Proteinurie (10,9%)
| |
Häufig
|
Nierenversagen, akute Nierenschädigung
| |
Gelegentlich
|
Nephritis
| |
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
| |
Sehr häufig
|
Fatigue (42,5%)u, Ödeme (13,4%)v, Pyrexie (14,1%)
| |
Häufig
|
Schmerzen, Thoraxschmerzenw
|
Die in Tabelle 5 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten.
a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis
b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie
c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose
d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis
e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo
f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysäthesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie
h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie
i Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität
k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung
l Husten beinhaltet produktiven Husten
m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration
n Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux
p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis
q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis
r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule
t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis
u Fatigue beinhaltet Asthenie
v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung
w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs
x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder.
y Todesfälle wurden berichtet.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
|
Immunvermittelte Pneumonitis
| |
|
Therapie
|
Monotherapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chemo
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1288
|
320
|
486
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
4,1% (207)
|
8,0% (36)
|
8% (103)
|
5,6% (18)
|
5,1% (25)
| |
1-2
|
3,2% (159)
|
6,5% (29)
|
5,66% (73)
|
4,1% (13)
|
4,5% (22)
| |
3-4
|
0,9% (43)
|
1,5% (7)*
|
2,2% (28)
|
1,6% (5)
|
0,6% (3)
| |
5
|
<0,1% (5)
|
0
|
0,2% (2)
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
15,0
0,3-85,1
|
11,57
2,9-54,9
|
11,9
1,1 - 90,3
|
26,86
12,3-67,3
|
15,9
5,0-85,1
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
1,5% (76)
|
2% (9)
|
3% (38)
|
2,5% (8)
|
2,3% (11)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
113
|
22
|
49
|
10
|
10
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
1,02
0,4-25,3
|
1,17
0,4-5,0
|
1,06
0,5-24,6
|
1,31
0,7-1,9
|
1,12
0,9-2,2
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
3,0
0,1-21,3
|
4,21
0,7-106,6
|
2,1
0,1-14,0
|
2,57
0,4-7,9
|
2,5
0,4-11,6
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
66,7% (138)
|
91,7% (33)
|
75,7% (78)
|
77,8% (14)
|
64% (14)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
7,43
0,1-119,1+
|
6,14
0,3-35,1
|
6,1
0,1+-149,3+
|
7,5
2,1-60,7+
|
12,1
0,4-71,9+
| |
* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
Immunvermittelte Kolitis
| |
|
Therapie
|
Monotherapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chemo
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1288
|
320
|
486
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
25,7% (1292)
|
55,4% (248)
|
34,2% (440)
|
65,3% (209)
|
22,8% (111)
| |
1-2
|
23,5% (1180)
|
37,7% (169)
|
29,11% (375)
|
56,56% (181)
|
20,0% (97)
| |
3-4
|
2,2% (112)
|
17,6% (79)
|
5,0% (65)
|
8,75% (28)
|
2,9% (14)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
8,14
0,1 - 146,1
|
4,79
0,1-121,7
|
8,9
0,1-96,0
|
13,0
0,3-110,9
|
4,9
0,1-71,0
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
1,1% (57)
|
16,3% (73)
|
3,4% (44)
|
2,5% (8)
|
1,2% (6)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
111
|
98
|
75
|
18
|
6
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
1,01
0,4-5,1
|
1,11
0,3-12,5
|
0,97
0,3-15,6
|
0,82
0,4-4,6
|
0,99
0,8-1,2
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
2,43
0,1-30,7
|
4,29
0,1-130,1
|
2,43
0,1-99,6
|
1,57
0,1-8,6
|
2,9
0,4-82,4
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
90,0% (1149)
|
90,3% (223)
|
92,2% (400)
|
75,5% (157)
|
88,2% (97)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
1,86
0,1-134,6+
|
3,0
0,1-159,4+
|
2,1
0,1 - 113,0+
|
11,86
0,1-139,7+
|
1,4
0,1-65,9+
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
|
|
|
|
Immunvermittelte Hepatitis
| |
|
Therapie
|
Monotherapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chemo
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1288
|
320
|
486
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
13,8% (693)
|
35,5% (159)
|
21,2% (273)
|
45,9% (147)
|
14,6% (71)
| |
1-2
|
9,5% (477)
|
16,1% (72)
|
13,04% (168)
|
33,1% (106)
|
11,7% (57)
| |
3-4
|
4,3% (215)
|
19,4% (74)
|
8,2% (105)
|
12,5% (40)
|
2,9% (14)
| |
5
|
<0,1% (1)
|
0
|
0
|
0,3% (1)
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
6,29
0,1 - 132,0
|
6,14
0,1 - 99,7
|
7,1
0,1 - 116,7
|
8,14
0,1-107,9
|
5,7
0,3-84,1
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
1,3% (66)
|
9,2% (41)
|
4,1% (53)
|
4,7% (15)
|
1,0% (5)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
94
|
61
|
72
|
31
|
1
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
1,15
0,4-14,3
|
1,21
0,4-5,2
|
1,19
0,4-24,8
|
0,93
0,4-2,6
|
0,91
0,9-0,9
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
2,43
0,1 - 22,1
|
4,0
0,1-138,1
|
4,0
0,1-61,0
|
2,0
0,1-41,4
|
1,7
1,7-1,7
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
69,0% (474)
|
91,2% (145)
|
79,9% (218)
|
72,1% (106)
|
87% (60)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
9,00
0,1-160,6+
|
4,29
0,1-106,9
|
5,3
0,1+ - 82,9+
|
10,29
0,1-92,7+
|
2,6
0,1-101,0+
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
|
Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei RCC
In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1+ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n=10), oder mit Cabozantinib (n=10), oder mit beiden Arzneimitteln (n=25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.
|
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
| |
|
Therapie
|
Monotherapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chemo
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1288
|
320
|
486
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
7,1% (354)
|
10,0% (45)
|
12,5% (161)
|
19,4% (62)
|
20,2% (98)
| |
1-2
|
6,0% (303)
|
7,14% (32)
|
10,5% (135)
|
17,2% (55)
|
17,1% (83)
| |
3-4
|
1,0% (50)
|
2,9% (13)
|
2,0% (26)
|
2,2% (7)
|
2,9% (14)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0,2% (1)
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
8,29
0,1-127,1
|
9,29
0,9-95,0
|
11,7
0,1 - 102,9
|
20,71
0,1-107,0
|
8,6
0,3-60,7
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
0,3% (17)
|
1,1% (5)
|
1,2% (16)
|
0,6% (2)
|
6,2% (30)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
33
|
5
|
26
|
3
|
6
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
0,96
0,4-8,3
|
1,52
0,4-6,6
|
0,94
0,3-2,5
|
0,91
0,9-1,0
|
1,68
1,1-3,2
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
1,86
0,1-67,0
|
1,57
0,1-6,9
|
2,5
0,6-25,7
|
1,0
1,0-3,1
|
2,1
0,7-3,2
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
68,0% (236)
|
84,4% (38)
|
74,2% (118)
|
56,5% (35)
|
61,2% (60)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
6,14
0,1-197,7+
|
2,14
0,1-126,7+
|
6,3
0,1-172,1+
|
4,14
0,1-121,9+
|
11,6
0,1-191,1+
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
|
|
Immunvermittelte Endokrinopathien
| |
|
Therapie
|
Monotherapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chemo
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1288
|
320
|
486
| |
Schilddrüsenfunktionsstörungen
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
14,4% (723)
|
29,5% (132)
|
24,4% (314)
|
44,7% (143)
|
8,8% (43)
| |
1-2
|
14,2% (714)
|
27,9% (125)
|
23,3% (300)
|
43,75% (140)
|
8,8% (43)
| |
3-4
|
0,2% (9)
|
1,6% (7)
|
1,1% (14)
|
0,9% (3)
|
0
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Hypophysitis
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0,4% (21)
|
8,7% (39)
|
3,2% (41)
|
0,6% (2)
|
0
| |
1-2
|
0,2% (11)
|
6,7% (30)
|
1,5% (19)
|
0,6% (2)
|
0
| |
3-4
|
0,2% (10)
|
2,0% (9)
|
1,7% (22)
|
0
|
0
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Hypopituitarism
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0,2% (9)
|
1,3% (6)
|
1,7% (22)
|
0
|
0,4% (2)
| |
1-2
|
0,1% (7)
|
0,6% (3)
|
1,1% (14)
|
0
|
0,2% (1)
| |
3-4
|
<0,1% (2)
|
0,7% (3)
|
0,6% (8)
|
0
|
0,2% (1)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Nebenniereninsuffizienz
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0,8% (40)
|
4,2% (19)
|
4,5% (58)
|
4,4% (14)
|
1,4% (7)
| |
1-2
|
0,6% (29)
|
2,7% (12)
|
2,95% (38)
|
2,5% (8)
|
1,0% (5)
| |
3-4
|
0,2% (11)
|
1,5% (7)
|
1,6% (20)
|
1,9% (6)
|
0,4% (2)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Diabetes mellitus
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
0,5% (26)
|
1,3% (6)
|
1,9% (25)
|
0
|
1,2% (6)
| |
1-2
|
0,2% (11)
|
0,2% (1)
|
1,16% (15)
|
0
|
0,6% (3)
| |
3-4
|
0,3% (15)
|
1,1% (5)
|
0,8% (10)
|
0
|
0,6% (3)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
10,14
0,1-129,1
|
8,0
0,1-118,0
|
9,0
0,1-97,1
|
12,14
2,0-89,7
|
9,9
0,1-100,0
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
0,5% (25)
|
2,9% (13)
|
2,2% (28)
|
1,3% (4)
|
0,6% (3)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
40
|
39
|
69
|
6
|
1
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
0,87
0,4-2,8
|
1,0
0,4-9,3
|
0,99
0,4-12,9
|
1,22
0,5-2,5
|
1,24
1,2-1,3
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
2,07
0,1-51,1
|
2.86
0,1-14,0
|
2,1
0,1-24,3
|
1,0
0,3-10,7
|
1,2
1,1-1,3
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
46,8% (376)
|
43,8% (70)
|
35,9% (137)
|
35,4% (52)
|
38,5% (20)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
56,57
0,14-204,4+
|
N.A.
0,4-155,4+
|
N.A.
0,3-185,5+
|
N.A.
0,9-132,7+
|
N.A.
0,9-221,6+
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
Immunvermittelte Hautreaktionen
| |
|
Therapie
|
Monotherapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chemo
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1288
|
320
|
486
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
38,2% (1915)
|
70,1% (314)
|
49,5% (638)
|
68,1% (218)
|
25,7% (125)
| |
1-2
|
36,8% (1845)
|
62,05% (278)
|
45,42% (582)
|
57,2% (183)
|
24,5% (119)
| |
3-4
|
1,4% (70)
|
8,0% (36)
|
4,1% (53)
|
10,9% (35)
|
1,2% (6)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
6,86
0,1-113,3
|
2,0
0,1-131,6
|
4,6
0,1 - 103,7
|
6,21
0,1-98,9
|
4,4
0,1-109,0
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
0,7% (35)
|
0,9% (4)
|
1,0% (13)
|
2,2% (7)
|
0,4 (2)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
55
|
23
|
44
|
16
|
5
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
0,88
0,4-363.6
|
0,87
0,3-2,6
|
0,92
0,3-168
|
0,97
0,4-4717,0
|
0,86
0,7-320,5
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
1,93
0,1-53,6
|
1,57
0,3-17,0
|
2,1
0,1-100,3
|
1,14
0,6-23,1
|
0,1
0,1-2,0
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
63,6% (1208)
|
65.9% (207)
|
69,5% (443)
|
63,3% (138)
|
77,6% (97)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
18,14
0,1-192,7+
|
11,4
0,1-150,1+
|
12,0
0,1-176,9+
|
21,14
0,1-130,6+
|
5,0
0,1-188,1+
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
|
Immunvermittelte Infusionsreaktionen
| |
|
Therapie
|
Monotherapie
|
Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg
|
Nivo3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
|
Nivo 240 mg + Cabo 40 mg
|
Nivo + Chemo
| |
|
#
|
5018
|
448
|
1288
|
320
|
486
| |
Inzidenz
% (#)
|
Alle Grade
|
4,6% (229)
|
4,2% (19)
|
6,4% (82)
|
3,4% (11)
|
4,3% (21)
| |
1-2
|
4,3% (215)
|
4,24% (19)
|
6,0% (77)
|
3,4% (11)
|
3,3% (16)
| |
3-4
|
0,3% (14)
|
0
|
0,4% (5)
|
0
|
1,0% (5)
| |
5
|
0
|
0
|
0
|
0
|
0
| |
Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen)
|
2,14
0,1-120,1
|
3,14
0,1-66,0
|
3,1
0,1 – 98,1
|
2,14
0,1-55,7
|
2,3
0,1-84,0
| |
Dauerhafte Unterbrechung
% (#)
|
Alle Grade
|
0,1% (5)
|
0
|
0,4% (5)
|
0
|
0,8% (4)
| |
Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#)
|
36
|
1
|
13
|
1
|
3
| |
Mediane Anfangsdosis (mg/kg)
Bereich (mg/kg)
|
1,05
0,4-4,8
|
0,3
0,3-0,3
|
1,4
0,5-16,5
|
1,01
1,0-1,0
|
1,06
0,8-2,1
| |
Mediane Gesamtdauer (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0,14
0,1-23,6
|
0,14
0,1-0,1
|
0,1
0,1-0,3
|
0,14
0,1-0,1
|
0,1
0,1-0,1
| |
Vollständige Rückbildung der Symptome % (#)
|
92,1% (211)
|
78,9% (15)
|
92,7% (76)
|
100% (11)
|
100% (21)
| |
Rückbildung der Symptome (Wochen)
Bereich (Wochen)
|
0,14
0,1-154,0+
|
0,29
0,1-131,1+
|
0,1
0,1-111,7+
|
0,29
0,1-10,9
|
0,1
0,1-16,0
| |
+ steht für eine zensierte Beobachtung
|
|
|
Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als in soliden Tumoren. Die Inzidenz von Infusionsreaktionen in der Studie CA209205 betrug 12,9% (31/240) in der Gesamtpopulation und 20,0% (16/80) in der Kohorte, welche mit Nivolumab behandelt wurde im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin. Ein Fall (0,4%) mit Schweregrad 3-4 wurde berichtet.
Immunvermittelte Enzephalitis
Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
Bei Patienten, die Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich erhielten, trat bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 1 nach 24 Tagen Exposition auf und bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 3 nach 270 Tagen Exposition auf. Das Grad 1 Ereignis benötigte keine Behandlung und das Grad 3 Ereignis klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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