Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C03XA01
Wirkungsmechanismus
Pharmakotherapeutische Gruppe: Vasopressin-Antagonisten
Tolvaptan ist ein Vasopressin-Antagonist, der speziell die Bindung von Arginin-Vasopressin (AVP) an den V2-Rezeptoren der distalen Teile des Nephrons blockiert. Die Affinität von Tolvaptan für den menschlichen V2-Rezeptor beträgt das 1,8fache des nativen AVP.
Pharmakodynamik
Die pharmakodynamischen Wirkungen von Tolvaptan wurden bei gesunden Probanden und ADPKD-Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im CKD-Stadium 1 bis 4 bestimmt. Die Wirkungen auf die freie Wasser-Clearance und das Urinvolumen zeigen sich bei allen CKD-Stadien, wobei eine geringere Wirkung bei den späteren Stadien beobachtet wurde, was mit der abnehmenden Zahl vollständig funktionierender Nephrone übereinstimmt. Akute Verringerungen des mittleren Nierengesamtvolumens wurden auch nach dreiwöchiger Therapie in allen CKD-Stadien beobachtet, wobei die Spanne von -4,6% bei CKD-Stadium 1 bis -1,9% bei CKD-Stadium 4 reichte.
Klinische Wirksamkeit
Der primäre Fokus des klinischen Programms bei der Entwicklung der Tolvaptan-Tabletten für die Behandlung von ADPKD war eine einzige zentrale, multinationale, randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie, in der die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit eines oralen Behandlungsregimes mit einer geteilten Dosis Tolvaptan (titriert zwischen 60 mg/Tag und 120 mg/Tag) im Vergleich mit Placebo bei 1’445 erwachsenen Patienten mit ADPKD untersucht wurde. Insgesamt wurden weltweit 14 klinische Studien mit Tolvaptan zur Behandlung von ADPKD durchgeführt, dabei handelte es sich um 8 Studien in den USA, 1 in den Niederlanden, 3 in Japan, 1 in Korea und die multinationale Phase-3-Zulassungsstudie.
An der Phase 3 Pivotstudie (TEMPO 3:4; 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1’445 erwachsene Patienten (im Alter von 18 bis 50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥750 ml, geschätzte Kreatinin Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
Die Gruppen mit Tolvaptan (n = 961) und Placebo (n = 484) wurden geschlechtsspezifisch angeglichen und das Durchschnittsalter betrug 39 Jahre. Nach den Einschlusskriterien wurden Patienten identifiziert, bei denen bei Behandlungsbeginn eine frühe Krankheitsprogression vorlag. Bei Behandlungsbeginn hatten die Patienten eine durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 82 ml/min/1,73 m2 (CKD EPI), bei 79% lag Hypertonie vor und das mittlere Gesamtnierenvolumen betrug 1’692 ml (grössenbereinigt 972 ml/m). Etwa 35% der Patienten befanden sich im CKD Stadium 1, 48% im CKD Stadium 2 und 17% im CKD Stadium 3 (eGFRCKD-EPI). Diese Kriterien waren hilfreich, um der Studienpopulation Patienten mit rasch fortschreitender Erkrankung hinzuzufügen. Die Analyse von Teilgruppen auf Basis von Stratifizierungskriterien (Alter, Gesamtnierenvolumen, GFR, Albuminurie, Hypertonie) liess hingegen darauf schliessen, dass das Vorliegen solcher Risikofaktoren in jüngeren Altersgruppen eine raschere Progression der Krankheit prognostiziert.
Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p < 0,0001).
Die vorgegebenen sekundären Endpunkte wurden sequenziell getestet. Der sekundäre kombinierte Hauptendpunkt (ADPKD Progression) war die Zeit bis zu verschiedenen klinischen Progressionsereignissen:
1) abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])
2) medizinisch signifikante Nierenschmerzen (definiert als Zustand, der eine Krankschreibung, Reserveanalgetika, narkotische und antinozizeptive, radiologische oder chirurgische Verfahren erfordert)
3) zunehmende Hypertonie
4) zunehmende Albuminurie
Die relative Rate der Ereignisse in Verbindung mit ADPKD wurde bei den mit Tolvaptan behandelten Patienten um 13,5% gesenkt (Hazardrate, 0,87; 95% KI, 0,78 bis 0,97; p = 0,0095).
Das Ergebnis des sekundären kombinierten Hauptendpunkts wird vor allem den Auswirkungen der abnehmenden Nierenfunktion und den medizinisch signifikanten Nierenschmerzen zugeschrieben. Die Ereignisse bezüglich der Nierenfunktion hatten bei Tolvaptan eine 61,4% geringere Wahrscheinlichkeit als bei Placebo (Hazardrate, 0,39; 95% KI, 0,26 bis 0,57; nominal p < 0,0001), während die Ereignisse bezüglich Nierenschmerzen bei mit Tolvaptan behandelten Patienten eine 35,8% geringere Wahrscheinlichkeit aufwiesen (Hazardrate, 0,64; 95% KI, 0,47 bis 0,89; nominal p = 0,007). Dagegen hatte Tolvaptan keine Wirkung auf das Fortschreiten von Hypertonie oder Albuminurie.
Zurzeit liegen keine Daten vor, die zeigen ob die Langzeittherapie mit Tolvaptan die Rate des Nierenfunktionsverlusts verlangsamt und den klinischen Ausgang von ADPKD beeinflusst, einschliesslich des verzögerten Einsetzens von terminaler Nierenerkrankung.
Es fand keine Genotypisierung der Patienten zur Aufteilung in ADPKD Typ 1 und 2 statt und es ist nicht bekannt, ob die Wirksamkeit von Tolvaptan in diesen Teilgruppen vergleichbar ist.
In der multizentrischen, internationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Entzugsstudie 156-13-210 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan (45 mg/Tag bis 120 mg/Tag) gegenüber Placebo bei Patienten verglichen, die Tolvaptan während einer fünfwöchigen Titrations- und Anlaufphase tolerieren konnten. In der Studie wurde ein randomisiertes Entzugsdesign verwendet, um Patienten einzuschliessen, die Tolvaptan während eines 5-wöchigen einfach verblindeten Prä-Randomisierungszeitraums, bestehend aus einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 3-wöchigen Anlaufphase, tolerieren konnten. Das Design wurde verwendet, um die Auswirkungen des vorzeitigen Therapieabbruchs und somit fehlender Daten auf die Studienendpunkte zu minimieren.
Insgesamt wurden 1‘370 Patienten (18 bis 65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 ml/min/1,73 m2 und 44 ml/min/1,73 m2 und einem eGFR-Abfall >2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.
Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23%) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Total Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2’026 ml. Etwa 5%, 75% bzw. 20% hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 ml/min/1,73 m2 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30% (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45% (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ihrem Ausgangswert ohne Therapie bis zur Kontrolle nach Behandlungsende. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, war die Reduktion der eGFR signifikant geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (p < 0,0001). Der in dieser Studie beobachtete Unterschied in der eGFR-Veränderung durch die Behandlung beträgt 1,27 ml/min/1,73 m2, was einer 35%igen Verringerung der LS (least squares) - Mittelwerte in der eGFR von -2,34 ml/min/1,73 m2 in der Tolvaptangruppe im Vergleich zu -3,61 ml/min/1,73 m2 in der Placebogruppe im Verlauf eines Jahres entspricht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war ein Vergleich der Wirksamkeit von Tolvaptan im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf eine Verringerung des Abfalls der annualisierten eGFR über alle gemessenen Zeitpunkte in der Studie. Diese Daten zeigten ebenfalls einen signifikanten Nutzen von Tolvaptan gegenüber Placebo (p < 0,0001).
Die Untergruppenanalyse der primären und sekundären Endpunkte nach CKD-Stadium ergab bei Studienteilnehmern mit den Stadien 2, 3a, 3b und 4 zu Studienbeginn ähnliche, konsistente Behandlungseffekte im Vergleich zu Placebo.
Eine vordefinierte Untergruppenanalyse deutete darauf hin, dass Tolvaptan eine geringere Wirksamkeit bei Patienten, die älter als 55 Jahre sind, hatte. Diese Patienten stellten eine kleine Untergruppe mit einem deutlich langsameren Abfall der eGFR dar.