Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Idiosynkratische Lebertoxizität
Tolvaptan wurde mit idiosynkratischen Zunahmen der Alanin- und Aspartat-Aminotransferase (ALT und AST) Spiegel und in seltenen Fällen mit einer gleichzeitigen Erhöhung des Gesamtbilirubins (BT) in Verbindung gebracht.
Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.
In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 × obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 × ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957; 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 × ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 × ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen > 3 × ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte < 3 × ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten Sicherheitsmassnahmen einhalten.
Um das Risiko von erheblichen und/oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen und des Bilirubins vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, danach monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich. Die gleichzeitige Überwachung auf Symptome, die auf Leberschäden hinweisen können (wie Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Beschwerden im rechten Oberbauch, Erbrechen, Fieber, Hautausschlag, Juckreiz, dunkler Urin oder Gelbsucht), wird empfohlen.
Wenn bei einem Patienten vor Beginn der Behandlung abnormale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte festgestellt werden, die die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“). Im Falle von abnormalen Ausgangswerten unter den Grenzwerten für ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung kann mit der Behandlung nur begonnen werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt. In diesen Fällen muss die Leberfunktion häufiger kontrolliert werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen.
Während der ersten 18 Monate der Behandlung kann Jinarc nur Patienten verabreicht werden, deren Arzt festgestellt hat, dass die Leberfunktion die Fortsetzung der Therapie erlaubt.
Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48 bis 72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.
Aktuelle klinische Erfahrungen zeigen, dass die Therapie mit Jinarc bei bestätigten anhaltenden oder steigenden Transaminase-Werten unterbrochen und dauerhaft abgesetzt werden muss, wenn deutliche Erhöhungen und/oder klinische Symptome eines Leberschadens persistieren. Für ein dauerhaftes Absetzen gelten die folgenden empfohlenen Richtwerte:
·ALT > 8 × ULN
·ALT > 5 × ULN für mehr als 2 Wochen
·ALT > 3 × ULN und (BT > 2 × ULN oder International Normalized Ratio [INR] > 1,5)
·ALT > 3 × ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig erneut begonnen werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
Zugang zu Wasser:
Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“).
Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, diese Flüssigkeiten in ausreichender Menge zu trinken (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“). Die Patienten müssen angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen von Durst, Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydrierung zu vermeiden.
Darüber hinaus müssen die Patienten vor dem Schlafengehen 1 bis 2 Gläser Flüssigkeit trinken, unabhängig davon, ob sie Durst haben oder nicht und den Flüssigkeitsverlust über Nacht bei jedem nächtlichen Wasserlassen ausgleichen.
Dehydrierung
Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Eine genaue Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen. Eine fortschreitende Verringerung des Körpergewichts könnte ein frühes Anzeichen für eine fortschreitende Dehydratation sein. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen, die eine geeignete Flüssigkeitsaufnahme beeinträchtigen oder ein erhöhtes Risiko für Wasserverlust z.B. bei Erbrechen oder Durchfall haben, geboten.
Harnausflussobstruktion
Der Harnabgang muss sichergestellt sein. Patienten mit partieller Harnausflussbehinderung, beispielsweise Patienten mit Prostatahypertrophie oder Miktionstörungen, weisen ein erhöhtes Risiko für eine akute Retention auf.
Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt
Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan induziert eine ausgeprägte Aquarese und kann Austrocknung sowie eine Erhöhung der Natriumspiegel im Serum verursachen (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“), sie ist deshalb kontraindiziert bei hypernatriämischen Patienten (siehe Kapitel „Kontraindikationen“). Daher müssen vor und nach Beginn der Behandlung mit Tolvaptan das Serum-Kreatinin und die Elektrolyte untersucht werden und es muss auf Symptome einer Elektrolytstörung (z.B. Schwindel, Ohnmacht, Herzklopfen, Verwirrung, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krämpfe, Koma) geachtet werden.
Während einer Langzeitbehandlung müssen die Elektrolyte mindestens alle drei Monate kontrolliert werden.
Abnormale Serumnatriumspiegel
Störungen des Natriumgleichgewichts (Hyponatriämie oder Hypernatriämie) müssen vor der Einleitung einer Therapie mit Tolvaptan korrigiert werden.
Eine potente Aquarese (free water clearance) kann eine Hypernatriämie auslösen, die zu unerwünschten neurologischen Ereignissen führen kann. Wenn das Serumnatrium über den normalen Bereich ansteigt, sollte die Tolvaptandosis angepasst und das Serumnatrium sorgfältig überwacht werden.
Anaphylaxie
Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Hautausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen“).
Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
Lactose
Jinarc enthält Lactose als Hilfsstoff. Patienten mit seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Diabetes mellitus
Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen. Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
Erhöhte Harnsäurewerte
Eine Abnahme der Harnsäure-Clearance durch die Niere ist eine bekannte Wirkung von Tolvaptan. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Patienten mit ADPKD wurden potentiell klinisch signifikant erhöhte Harnsäurewerte (mehr als 10 mg/dl) bei Tolvaptan-Patienten (6,2%) im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten (1,7%) häufiger beobachtet. Gicht-Nebenwirkungen wurden bei mit Tolvaptan behandelten Patienten (28/961; 2,9%) häufiger berichtet als bei Patienten, die Placebo erhielten (7/483; 1,4%). Ausserdem wurde in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie eine verstärkte Anwendung von Allopurinol und anderen Arzneimitteln zur Behandlung von Gicht beobachtet. Die Wirkungen auf die Serumharnsäure sind auf die reversiblen hämodynamischen Veränderungen in den Nieren zurückzuführen, die als Reaktion auf die Auswirkungen von Tolvaptan auf die Urinosmolalität auftreten, und sind möglicherweise klinisch relevant. Die Ereignisse mit erhöhten Harnsäurewerten und/oder Gicht waren jedoch nicht schwerwiegend und führten in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie nicht zum Absetzen der Therapie. Die Harnsäurekonzentrationen sollten vor Beginn der Behandlung mit Jinarc und abhängig von den auftretenden Symptomen bei Bedarf auch während der Behandlung untersucht werden.
Wirkung von Tolvaptan auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR)
Eine reversible Reduzierung der GFR wurde in Studien mit ADPKD bei Einleitung der Tolvaptan-Behandlung beobachtet.
Chronische Nierenerkrankung
Es sind nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc bei Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
CYP3A- und Pgp-Induktoren
Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und Pgp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und Pgp-Induktoren zu vermeiden.