Unerwünschte Wirkungen

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, akute respiratorische Insuffizienz, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akute Nierenschädigung, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, gastrointestinale Hämorrhagie, intrakraniale Hämorrhagie, pulmonale Hämorrhagie, Thrombozytopenie, toxischer Leberschaden mit Leberinsuffizienz, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion, progressive multifokale Leukenzephalopathie, PRES, thrombotische Mikroangiopathie und TTP/HUS. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei > 20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Übelkeit, Diarrhö, Pyrexie, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten, Neutropenie und Hypertonie.
Kombination mit Daratumumab und Dexamethason
In Studie 20160275 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), in welcher die Verabreichung von Kyprolis in Kombination mit Daratumumab und Dexamethason (KdD) verglichen wurde mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd), traten Todesfälle aufgrund von unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis einer beliebigen Studienbehandlung bei 13% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 7% der Patienten im Kd-Arm. Die häufigste Todesursache bei Patienten (%) in den beiden Armen (KdD versus Kd) waren Infektionen (7% versus 3%). Das Risiko von fatalen therapieassoziierten unerwünschten Ereignissen war höher bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 69% der Patienten im KdD-Arm und bei 52% der Patienten im Kd-Arm berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die im KdD-Arm im Vergleich zum Kd-Arm gemeldet wurden, waren Anämie (3% versus 1%), Diarrhö (3% versus 1%), Pyrexie (5% versus 3%), Pneumonie (17% versus 11%), Influenza (5% versus 2%), Sepsis (4% versus 1%) und Bronchitis (2% versus 0%). Therapieassoziierte unerwünschte Ereignisse traten bei 99% der Patienten im KdD-Arm auf verglichen mit 97% im Kd-Arm. Unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 89% der Patienten im KdD-Arm auf, verglichen mit 78% im Kd-Arm. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 (die bei ≥10% der Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe [KdD, Kd] auftraten) waren Thrombozytopenie (25%, 16%), Hypertonie (23%, 18%), Anämie (18%, 16%), Pneumonie (19%, 9%) und Neutropenie (10%, 7%).
Es ist zu beachten, dass in einer Studie, die die intravenöse und subkutane Anwendung von Daratumumab untersuchte, bei Patienten die Daratumumab subkutan erhielten höhere Raten von Neutropenie beobachtet wurden, insbesondere bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht. Die Fachinformation von Daratumumab soll hierzu beachtet werden.
Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3878) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (28.1%), Pneumonie (16.0%), Bronchitis (11.2%), Nasopharyngitis (10.6%).
Häufig: Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Sepsis, Virusinfektionen, Gastroenteritis.
Gelegentlich: Septischer Schock, Clostridium-difficile-Kolitis, Reaktivierung einer Hepatits-B-Virusinfektion.
Selten: Cytomegalovirus-Chorioretinitis.
Sehr selten: progressive multifokale Leukencephalopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (42.0%), Thrombozytopenie (32.7%), Neutropenie (21.5%), Lymphopenie (10.9%), Leukopenie (10.1%).
Häufig: febrile Neutropenie.
Gelegentlich: thrombotische Mikroangiopathie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).
Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: verminderter Appetit (13.2%), Hypokaliämie (12.8%), Hyperglykämie (10.1%).
Häufig: Hypokalzämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Dehydratation, Hypoalbuminämie.
Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.2%).
Häufig: Angstgefühle.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (18.0%), periphere Neuropathie (11.4%), Schwindel (10.2%).
Häufig: Parästhesie, Hypästhesie.
Gelegentlich: Apoplexie, intrakraniale Hämorrhagie, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES).
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt, verschwommenes Sehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzinsuffizienz, Tachykardie, Palpitationen, Vorhofflimmern, Herzinfarkt, reduzierte Ejektionsfraktion.
Gelegentlich: Herzstillstand, Kardiomyopathie, myokardiale Ischämie, Perikarderguss, ventrikuläre Tachykardie.
Selten: Perikarditis.
In der post-marketing Periode wurden QTc-Verlängerungen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (21.4%).
Häufig: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Flushing.
Gelegentlich: hypertensive Krise, Hämorrhagie.
Selten: hypertensiver Notfall.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (24.5%), Dyspnoe (24.5%).
Häufig: oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Dysphonie, Keuchen, Lungenembolie, pulmonale Hypertonie, Lungenödem.
Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie, Pneumonitis, ARDS, interstitielle Lungenerkrankung, akute respiratorische Insuffizienz.
Selten: Larynxödem.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Durchfall (30.7%), Übelkeit (29.1%), Erbrechen (17.5%), Verstopfung (15.1%).
Häufig: Bauchschmerzen, Dyspepsie, Zahnschmerzen.
Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, akute Pankreatitis, Darmverschluss.
Selten: gastrointestinale Perforation.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, Hyperbilirubinämie.
Gelegentlich: Cholestase, Leberinsuffizienz.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Rash, Pruritus, Erythem, übermässiges Schwitzen.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.1%), Arthralgie (15.3%), Muskelkrämpfe (13.4%), Schmerzen in den Extremitäten (11.0%).
Häufig: Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen am Brustkorb, muskuloskelettale Schmerzen, Muskelschwäche, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (11.4%).
Häufig: akute Nierenschädigung, Niereninsuffizienz, verminderte renale Kreatinin-Clearance, eingeschränkte Nierenfunktion.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Infusionsreaktionen (35.9%), Fatigue (34.9%), Pyrexie (28.2%), periphere Ödeme (17.3%), Asthenie (13.4%).
Häufig: Schüttelfrost, Schmerzen, Schmerzen in der Brust, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Infusionsstelle, Malaise.
Gelegentlich: Multiorganversagen.
Untersuchungen
Häufig: erhöhter Harnsäurespiegel im Blut, erhöhtes Creaktives Protein.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Herzinsuffizienz, Herzinfarkt und myokardiale Ischämie
In klinischen Studien mit Kyprolis traten Herzinsuffizienz bei etwa 5% der Patienten auf (etwa 3% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3), Herzinfarkt bei etwa 1% der Patienten (etwa 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3) und myokardiale Ischämie bei ≤1% der Patienten (< 1% der Patienten hatten Ereignisse vom Schweregrad ≥3). Diese Ereignisse traten in der Regel am Anfang der Kyprolis-Therapie auf (< 5 Zyklen). Zum klinischen Management von Herzerkrankungen während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Dyspnoe
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 24% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (< 5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (< 3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Hypertonie, einschliesslich hypertensiver Krise
Nach der Verabreichung von Kyprolis kam es zu hypertensiven Krisen (hypertensive Dringlichkeit oder hypertensiver Notfall). Einige dieser Fälle waren letal. In klinischen Studien kam es bei etwa 21% der Patienten zu unerwünschten hypertensiven Ereignissen, wobei diese bei 8.6% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. Eine hypertensive Krise trat jedoch bei weniger als 0.5% der Patienten auf. Die Häufigkeit von unerwünschten hypertensiven Ereignissen war bei Patienten mit oder ohne Hypertonie in der Vorgeschichte vergleichbar. Zum klinischen Management einer Hypertonie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Thrombozytopenie
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 33% der Patienten über Thrombozytopenie berichtet, wobei diese bei etwa 19.9% der Patienten vom Schweregrad ≥3 waren. In Studie 20160275 betrug die Inzidenz von Thrombozytopenie vom Schweregrad ≥3 im KdD-Arm 24.7% gegenüber 16.3% im Kd-Arm. Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie durch die Hemmung der Thrombozyten-Abschnürung aus Megakaryozyten. Dies führt zu einer klassischen zyklischen Thrombozytopenie mit einem Thrombozyten-Nadir am Tag 8 oder 15 jedes 28tägigen Zyklus, wobei die Thrombozytenzahl normalerweise bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hat. Zum klinischen Management einer Thrombozytopenie während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Leberinsuffizienz
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei < 1% der Patienten über eine Leberinsuffizienz, teilweise mit tödlichem Ausgang, berichtet. Zum klinischen Management einer toxischen Leberschädigung während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Periphere Neuropathie
In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei 11% der Patienten über periphere Neuropathie berichtet (1% der Patienten hatten Ereignisse vom Grad ≥3). In der klinischen Studie mit Kyprolis in Kombination mit Dexamethason (Kd) versus Bortezomib plus Dexamethason (Vd), in welcher Ereignisse einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 als sekundärer Endpunkt untersucht wurden, traten zum Zeitpunkt der im Voraus geplanten OS-Analyse bei 7% der Patienten im Kd-Arm im Vergleich zu 35% im Vd-Arm Fälle einer peripheren Neuropathie vom Grad ≥2 auf. In Studie 20160275 wurde bei 11.0% der Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom im KdD-Arm über periphere Neuropathie vom Grad 2 und höher berichtet, verglichen mit 5.2% im Kd-Arm.
Infusionsreaktionen
In Studie 20160275 war das Risiko von Infusionsreaktionen bei gleichzeitiger Verabreichung von Carfilzomib mit Daratumumab höher.
Atemwegsinfektionen
In Studie 20160275 traten in beiden Behandlungsgruppen (34.7% im KdD-Arm und 17.6% im Kd-Arm) Atemwegsinfektionen als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf. In Studie 20160275 wurden Fälle von Pneumonie als schwerwiegende unerwünschte Reaktionen gemeldet, die in beiden Behandlungsgruppen auftraten (16.9% im KdD-Arm und 10.5% im Kd-Arm).
Sekundäre Primärtumoren
In Studie 20160275 wurden in beiden Behandlungsgruppen (2.9% im KdD-Arm und 2.0% im Kd-Arm) sekundäre Primärtumoren berichtet.
Opportunistische Infektionen
Opportunistische Infektionen wurden in Studie 20160275 in beiden Behandlungsgruppen gemeldet (11.0% im KdD-Arm und 3.9% im Kd-Arm). Zu den bei ≥1% der Teilnehmer im KdD-Arm aufgetretenen opportunistischen Infektionen zählten: Herpes-Zoster, orale Candidiasis und oraler Herpes.
Virale Infektionen
In Studie 20160275 wurden in beiden Behandlungsgruppen (23.7% im KdD-Arm und 15.7% im Kd-Arm) virale Infektionen berichtet.
Hepatitis-B-Reaktivierung
In Studie 20160275 lag die Inzidenz einer Hepatitis-B-Reaktivierung bei 0% im KdD-Arm versus 0.7% im Kd-Arm.
Andere spezielle Populationen
Ältere Patienten
Insgesamt wurden in klinischen Studien mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bestimmte unerwünschte Ereignisse (darunter Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Dyspnoe, Leukopenie und Thrombozytopenie) bei Patienten im Alter von ≥75 Jahren häufiger beobachtet als bei Patienten im Alter von < 75 Jahren.
In Studie 20160275 waren 47% der 308 Patienten, die KdD 20/56 mg/m2 zweimal wöchentlich erhielten, im Alter von ≥65 Jahren. Im KdD-Arm der Studie traten bei 7.4% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 18.5% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren therapiebedingte unerwünschte Ereignisse mit tödlichem Ausgang auf. Im Kd-Arm kam es bei 10.4% der Patienten im Alter von < 65 Jahren und bei 3.9% der Patienten im Alter von ≥65 Jahren zu solchen Ereignissen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.