Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Lactazidose wurde bei der Behandlung mit Linezolid beobachtet. Patienten mit wiederkehrender Übelkeit und Erbrechen, unerklärbarer Azidosen oder tiefen Bicarbonatspiegeln sollten sofort medizinisch überwacht werden.
Linezolid zeigt auch eine schwache, reversible, nichtselektive Monoaminoxidase (MAO) hemmende Wirkung; es wurden in Einzelfällen unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Interaktionen mit anderen Arzneimitteln gemeldet, die möglicherweise auf diese Eigenschaft zurückzuführen sind und sich z.B. in Blutdruckanstieg und Serotoninsyndrom (Anzeichen hierfür können sein: Verwirrtheit, Delirium, Koma, vegetative Labilität mit möglicherweise raschen Schwankungen der Lebenszeichen, Ruhelosigkeit, Tremor, Erröten, Schwitzen, Hyperpyrexie) äussern können (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrungen»).
Linezolid sollte daher bei Patienten mit folgender zu Grunde liegender klinischer Symptomatik oder unter folgenden Begleitmedikationen nicht angewendet werden, es sei denn, es liegen Möglichkeiten zur genauen Beobachtung und zur Kontrolle des Blutdrucks vor:
·Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid, Thyreotoxikose, bipolarer Depression, schizoaffektiver Psychose, akuten Verwirrtheitszuständen.
·Patienten, die eines der folgenden Arzneimittel einnehmen: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, trizyklische Antidepressiva, Serotonin-5HT 1 Rezeptoragonisten (Triptane), direkt oder indirekt wirkende Sympathomimetika (einschliesslich adrenerger Bronchodilatatoren, Pseudoephedrin oder Phenylpropanolamin), vasopressorische Mittel (z.B. Adrenalin, Noradrenalin), dopaminerge Mittel (z.B. Dopamin, Dobutamin), Pethidin oder Buspiron.
Es liegen begrenzte Daten aus Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen und Daten zur Unbedenklichkeit von Linezolid für Patienten vor, die auf Grund einer Grunderkrankung oder Begleitmedikation durch eine MAO-Hemmung einem Risiko ausgesetzt sein könnten. Deshalb ist die Anwendung von Linezolid in Kombination mit adrenergen oder serotonergen Substanzen oder bei entsprechenden Grunderkrankungen nicht empfohlen, es sei denn, eine genaue Beobachtung und Kontrolle des Patienten ist möglich. Linezolid sollte nicht angewendet werden bei Patienten, die ein Arzneimittel, das die Monoaminoxidase A oder B (z.B. Phenelzin, Isocarboxazid, Selegilin, Moclobemid) hemmt, einnehmen oder innerhalb der letzten zwei Wochen eingenommen haben (siehe auch «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing Erfahrungen»).
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin und Linezolid wurde die Cmax bzw. AUC von Linezolid bei gesunden Probanden um 21 resp. 32% gesenkt. (siehe «Interaktionen»). Die klinische Signifikanz dieser Interaktion ist nicht bekannt.
Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe (CDAD) wurde bei Anwendung von praktisch allen Antibiotika – einschliesslich Linezolid – beobachtet; der Schweregrad kann von einer leichter Diarrhoe bis zu einer tödlich verlaufenden Colitis variieren. Die Anwendung von Antibiotika verändert die übliche Kolon-Flora und kann so zu übermässigem Wachstum von Clostridium difficile führen.
Beim Auftreten einer solchen Superinfektion muss sofort eine spezifische Therapie eingeleitet werden. Peristaltikhemmende Präparate sind kontraindiziert.
C. difficile bildet die Toxine A und B, welche zur Entwicklung von CDAD beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile verursachen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen auf eine antimikrobielle Behandlung u. U. nicht ansprechen und eine Kolektomie bedingen können.
Eine CDAD ist bei allen Patienten, welche nach Verabreichung eines Antibiotikums unter Diarrhoe leiden, in Betracht zu ziehen. Da ein Auftreten von CDAD auch über zwei Monate nach Antibiotikaanwendung beobachtet wurde, ist eine sorgfältige medizinische Anamnese erforderlich.
In einer offenen klinischen Studie an schwerkranken Patienten mit (intravaskulär-) katheter-assoziierten Infektionen wurde bei den mit Linezolid behandelten Patienten eine erhöhte Mortalität im Vergleich zu den mit Vancomycin/Dicloxacillin/Oxacillin behandelten Patienten beobachtet. Während der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtungszeit von 7 Tagen nach Ende der Behandlung, verstarben im Linezolidarm 43/363 (12%) Patienten, im Vergleichsarm jedoch nur 22/363 (6%) Patienten (Odds Ratio 2,12; 95% Konfidenzintervall 1,23–3,66), ein auch statistisch signifikanter Unterschied. Im weiteren Verlauf der Nachbeobachtungszeit (Tag 8 nach Ende der Behandlung bis 84 Tage nach der ersten Dosis) verstarben in beiden Armen der Studie etwa gleich viele Patienten (35 vs. 36 Patienten), was als Folge der schweren Grunderkrankungen der in dieser Studie aufgenommenen Patienten angesehen werden kann.
Trotz vertiefter Analysen der in dieser Studie beobachteten Todesfälle bis zum Nachbeobachtungszeitpunkt von 7 Tagen nach Ende der Behandlung, konnte eine Ursache für die Mortalitätsunterschiede in den beiden Studienarmen nicht gefunden werden. Feststellbare Risikofaktoren (ohne Nachweis der Kausalität) für den Unterschied in der Mortalität zwischen den Studienarmen waren insbesondere (ein Wert über 1 für die untere Limite des Vertrauensintervalls zeigt ein höheres Mortalitätsrisiko für mit Linezolid behandelte Patienten an):
·Patienten mit Gram-negativen Infektionen zu Beginn der Therapie, inkl. Gram-positiven/Gram-negativen Mischinfektionen (Odds Ratio 2,35; 95% Konfidenzintervall 0,69–8,01) oder gar keinem nachgewiesenen Erreger zu Behandlungsbeginn (Odds Ratio 3,59; 95% Konfidenzintervall 1,22–10,59).
·Aufenthalt der Patienten in der Intensivstation direkt vor Studieneintritt (Odds Ratio 2,95; 95% Konfidenzintervall 1,49–5,84).
·Sehr schwere Erkrankungen basierend auf MPM II scores >24 (Odds Ratio 1,82; 95% Konfidenzintervall 0,98–3,36).
Weitere Risikofaktoren, die jedoch das Mortalitätsrisiko in beiden Studienarmen gleichermassen erhöhten, wurden ebenfalls identifiziert, z.B. eine gleichzeitige Behandlung mit Steroiden.
Die Mortalitätsraten waren bei Patienten mit rein Gram-positiven Infektionen in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (Odds Ratio 1,54; 95% Konfidenzintervall 0,75–3,18).
Zusätzliche Beobachtungen in dieser Studie:
·Im Linezolidarm kam es während der Behandlung bei einer grösseren Anzahl von Patienten zu Neuinfektionen mit Gram-negativen Erregern.
·Bei Patienten mit Gram-negativen Bakteriämien wurde auch bei der Untergruppe von Patienten mit eigentlich adäquater, gegen Gram-negative Erreger gerichteter Zusatztherapie im Linezolidarm eine gegenüber dem Vergleichsarm erhöhte Mortalität beobachtet (3/15 vs. 0/10).
Wegen dieser Beobachtungen darf Linezolid bei komplizierten Haut- und Weichteilinfektionen bei Patienten mit vermuteter oder nachgewiesener Co-Infektion mit Gram-negativen Erregern nur angewendet werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten bestehen (siehe Abschnitt «Indikationen»). In diesen Fällen muss gleichzeitig eine Behandlung gegen Gram-negative Erreger eingeleitet werden.
Die Anwendung von Linezolid wurde nicht untersucht bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie, Phäochromozytom, Karzinoid-Syndrom oder unbehandelter Hyperthyreose.
Die Sicherheit und Wirksamkeit einer Linezolidbehandlung von mehr als 28 Tagen wurde nicht untersucht.
Über Fälle von Myelosuppression (einschliesslich Anämie, Leukopenie, Panzytopenie und Thrombozytopenie) wurde bei einigen mit Linezolid behandelten Patienten berichtet. In den Fällen mit bekanntem Ausgang waren die veränderten Parameter meist vollständig reversibel nach Absetzen von Linezolid. Das Risiko für diese Effekte scheint in einem Zusammenhang mit der Therapiedauer zu stehen. Thrombozytopenie kann bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, mit oder ohne Dialysebehandlung häufiger vorkommen. Während einer Linezolid-Therapie sollten wöchentliche Blutbildkontrollen vorgenommen werden. Bei Patienten, welche unter einer schweren Niereninsuffizienz leiden, bei Patienten, welche länger als 2 Wochen behandelt werden, solche mit vorbestehender Myelosuppression, bei Patienten mit Begleitmedikation, die eine Knochenmarkssuppression verursachen können oder bei Patienten mit chronischem Infekt und vorhergehender oder gleichzeitiger Antibiotika-Therapie sollte eine engmaschige Überwachung gewährleistet sein. Bei Auftreten oder Verschlechterung einer Myelosuppression sollte ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte Linezolid mit besonderer Vorsicht angewendet werden und nur, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Es wird empfohlen, dass bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Linezolid nur angewendet werden soll, wenn der erwartete Nutzen das theoretische Risiko überwiegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Periphere Neuropathie und optische Neuropathie, welche in einigen Fällen zu Sehverlust führten, wurden bei Patienten beobachtet, die mit Linezolid behandelt wurden. Es waren vorwiegend Patienten betroffen, welche länger als die maximal empfohlene Therapiedauer von 28 Tagen behandelt wurden.
Alle Patienten sollten angewiesen werden, Zeichen von Sehverschlechterung wie Änderungen der Sehschärfe, des Farbsehens, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In diesen Fällen ist eine sofortige Kontrolle empfohlen, wenn nötig mit einer Überweisung an den Ophtalmologen. Bei Patienten, welche Linezolid Sandoz länger als die empfohlene Therapiedauer von 28 Tagen einnehmen, sollte die Sehfunktion regelmässig überprüft werden. Beim Auftreten von peripherer oder optischer Neuropathie sollte das Weiterführen der Linezolid Sandoz Therapie gegen das potentielle Risiko abgewogen werden.
Es wurde über seltene Fälle von Konvulsionen bei Patienten berichtet, welche mit Linezolid behandelt wurden. In den meisten Fällen waren bereits früher Anfälle aufgetreten oder es bestanden Risikofaktoren für Anfälle. Patienten sollten aufgefordert werden, ihrem Arzt eine allfällige Vorgeschichte von Anfällen und Konvulsionen mitzuteilen.