Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rekombinantes Neisseria-Heparin-bindendes Antigen (NHBA)-Fusionsprotein, rekombinantes Neisseria-Adhäsin A (NadA)-Protein, rekombinantes Faktor-H-bindendes Protein (fHbp)-Fusionsprotein von Neisseria meningitidis der Serogruppe B, Vesikel der äusseren Membran (Outer Membrane Vesicle, OMV) von Neisseria meningitidis der Serogruppe B, Stamm NZ98/254, gemessen als Menge des Gesamtproteins mit PorA P1.4 .
Hilfsstoffe
Aluminiumhydroxid, Natriumchlorid, Histidin, Saccharose, Wasser für Injektionszwecke.
Eine Impfdosis enthält 1,2 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Bexsero ist indiziert für die aktive Immunisierung gegen invasive Meningokokken-Erkrankungen durch Neisseria meningitidis der Gruppe B von Personen im Alter von 2 Monaten bis 24 Jahren.
Bei der Impfentscheidung sollten die Auswirkungen invasiver Erkrankungen in den verschiedenen Altersgruppen, die Abnahme der bakteriziden Antikörper, sowie die Variabilität der Antigenepidemiologie bei Stämmen der Gruppe B in verschiedenen geographischen Regionen berücksichtigt werden.
Für Informationen zur Antikörperpersistenz und zum Schutz vor spezifischen Stämmen der Gruppe B siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
Die Anwendung von Bexsero sollte gemäss den offiziellen Empfehlungen erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

a Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bexsero bei Säuglingen im Alter von weniger als 8 Wochen wurde nicht bestimmt. Es sind keine Daten verfügbar.
b Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen» für Informationen zu Persistenzdaten. Der Zeitpunkt für weitere Auffrischimpfungen ist noch nicht festgelegt.
c Im Fall einer Verzögerung sollte die Auffrischimpfung spätestens im Alter von 24 Monaten verabreicht werden.
* Für Erwachsene über 24 Jahre liegen keine ausreichenden Daten vor.
Art der Anwendung
Der Impfstoff ist tief intramuskulär zu injizieren, bei Säuglingen vorzugsweise in den anterolateralen Bereich des Oberschenkels, bei älteren Personen in den Deltamuskel des Oberarms.
Werden mehrere Impfstoffe gleichzeitig verabreicht, sind jeweils separate Injektionsstellen zu wählen.
Der Impfstoff darf nicht intravenös, subkutan oder intradermal verabreicht werden.
Zu den Hinweisen zur Handhabung von Bexsero vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise» - Hinweise für die Handhabung.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung oder nach einer vorhergehenden Dosis Bexsero.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie bei anderen Impfstoffen sollte die Impfung mit Bexsero bei Personen, die unter einer akuten schweren fiebrigen Erkrankung leiden, auf einen späteren Zeitpunkt verschoben werden. Bei kleineren Infekten, beispielsweise bei einer Erkältung, sollte die Impfung jedoch nicht verschoben werden.
Nicht intravaskulär injizieren.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen muss für den Fall eines anaphylaktischen Ereignisses nach der Verabreichung des Impfstoffs eine angemessene medizinische Behandlung und Überwachung unmittelbar verfügbar sein.
Besonders bei Jugendlichen kann es als psychogene Reaktion auf die Nadelinjektion nach oder sogar vor einer Impfung zu einer Synkope (Ohnmacht) kommen. Diese kann während der Erholungsphase von verschiedenen neurologischen Symptomen wie vorübergehende Sehstörung, Parästhesie und tonisch-klonische Bewegungen der Gliedmassen begleitet sein. Es ist wichtig, Massnahmen zu ergreifen, um Verletzungen durch die Ohnmacht zu verhindern.
Bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer anderen Blutgerinnungsstörung, bei der eine intramuskuläre Injektion kontraindiziert ist, darf dieser Impfstoff nur dann verabreicht werden, wenn der potenzielle Nutzen das Injektionsrisiko deutlich übersteigt.
Wie jeder andere Impfstoff kann auch Bexsero möglicherweise nicht allen Impflingen Impfschutz bieten.
Bexsero kann keinen Schutz vor allen zirkulierenden Meningokokkenstämmen der Serogruppe B bieten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Basierend auf einem Panel von 104 MenB-Stämmen, die zwischen 2010 und 2015 in der Schweiz gesammelt wurden, wurde der Umfang der potentiellen Abdeckung von Bexsero auf 67,8% geschätzt. Die Abdeckung der in der Schweiz nach 2015 zirkulierenden Meningokokkenstämme der Serogruppe B durch Bexsero ist unbekannt.
Klinische Wirksamkeitsdaten bezüglich invasiven Meningokokken B Infektionen liegen mit Bexsero nicht vor.
Antikörperpersistenz
Nach der Verabreichung von Bexsero wurde eine Abnahme der bakteriziden Antikörper innerhalb weniger Jahre beobachtet. Die Auswirkung dieses Rückgangs auf die Prävention invasiver Meningokokken-Erkrankungen und eines möglicherweise eingeschränkten Langzeitschutzes ist noch nicht geklärt. Eine weitere Auffrischimpfung sollte bei Personen in Betracht gezogen werden, die weiterhin einem hohen Risiko einer Meningokokken-B-Erkrankung ausgesetzt sind (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In einer Studie in England hatte Bexsero bei ca. 3'000 Studenten im Alter von 18-24 Jahren keinen Einfluss auf die nasopharyngeale Besiedlung mit Meningokokken B (9% unter Bexsero versus 8% unter Kontrollvakzine). Dies wurde sowohl einen Monat nach der 2. Dosis als auch im Verlaufe des anschliessenden Jahrs bestätigt.
Wie bei zahlreichen Impfstoffen sollte dem Arzt bzw. der Ärztin bewusst sein, dass bei Säuglingen und Kindern (unter 2 Jahren) ein Temperaturanstieg nach der Impfung auftreten kann. Die prophylaktische Verabreichung von Antipyretika bei und kurz nach der Impfung kann die Häufigkeit und die Ausprägung von fiebrigen Reaktionen nach der Impfung vermindern. Die antipyretische Medikation ist gemäss den landesspezifischen Richtlinien für Säuglinge und Kinder (unter 2 Jahren) einzuleiten.
Die Wirksamkeit von Bexsero bei Personen mit eingeschränkter Immunantwort, sei es aufgrund einer Behandlung mit Immunsuppressiva, einer Erbkrankheit oder aus anderen Gründen, wurde nicht untersucht. Diese Personen zeigen möglicherweise auf die aktive Immunisierung eine verminderte Antikörperantwort.
Für Personen mit Komplementmangel, Asplenie oder Dysfunktion der Milz sind Daten zur Immunogenität verfügbar (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Personen mit bestimmten Komplementdefizienzen und Personen, die eine Behandlung erhalten, welche die terminale Komplementaktivierung hemmt (zum Beispiel Eculizumab), haben ein erhöhtes Risiko für invasive Erkrankungen, die durch Neisseria meningitidis der Serogruppe B verursacht werden, selbst wenn sie nach der Impfung mit Bexsero Antikörper entwickeln.
Bei Personen mit anderen chronischen Erkrankungen liegen keine Daten vor.
Für die Anwendung von Bexsero bei Personen über 24 Jahren liegen ungenügende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.
Erfolgt die Grundimmunisierung bei sehr früh geborenen Säuglingen (Geburt vor oder in der 28. Schwangerschaftswoche), insbesondere bei Säuglingen mit respiratorischer Unreife, ist das potenzielle Risiko einer Apnoe sowie eine notwendige respiratorische Überwachung über einen Zeitraum von 48- 72 Stunden zu berücksichtigen. Da der Nutzen der Impfung bei diesen Säuglingen hoch ist, sollte die Impfung nicht unterlassen oder verschoben werden.
Kanamycin kommt in einer frühen Produktionsphase zum Einsatz und wird in einer späteren Produktionsphase wieder entfernt. Die Konzentration von Kanamycin im fertigen Impfstoff, falls vorhanden, liegt unter 0,01 Mikrogramm pro Dosis. Die sichere Anwendung von Bexsero bei Kanamycin-empfindlichen Personen wurde nicht gezeigt.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Impfdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Anwendung mit anderen Impfstoffen
Die gleichzeitige Verabreichung von Bexsero wurde mit den folgenden Impfstoff-Antigenen, entweder als monovalenter Impfstoff oder als Kombinationsimpfstoff: Diphtherie, Tetanus, Pertussis (azellulär), Haemophilus influenzae Typ b, Poliomyelitis (inaktiviert), Hepatitis B, heptavalentes Pneumokokken-Konjugat, Masern, Mumps, Röteln, Varicella und Meningokokken-Gruppen A-, C-, W-, Y-Konjugat, untersucht.
Klinische Studien zeigten, dass die Immunantworten auf die routinemässig verabreichten Impfstoffe durch die gleichzeitige Verabreichung von Bexsero nicht beeinträchtigt wurden, basierend auf der Nicht-Unterlegenheit der Antikörperantwort-Raten im Vergleich zur alleinigen Gabe der Routineimpfstoffe. Die Immunantwort auf inaktivierte Polioviren Typ 2 und Pneumokokken-Konjugat-Serotyp 6B war in den durchgeführten Studien nicht konsistent, und es wurden niedrigere Antikörpertiter gegen Pertussis Pertactin beobachtet. Diese Daten deuten jedoch nicht auf eine klinisch signifikante Interferenz hin.
Wegen eines erhöhten Risikos für Fieber, Druckschmerzen an der Injektionsstelle, veränderte Essgewohnheiten und Reizbarkeit bei der Verabreichung von Bexsero zusammen mit den oben aufgeführten Impfstoffen können, wenn möglich, getrennte Impfungen in Erwägung gezogen werden. Die prophylaktische Anwendung von Paracetamol vermindert die Häufigkeit und Schwere von Fieber, ohne die Immunogenität von Bexsero oder der Routineimpfstoffe zu beeinträchtigen. Die Wirkung anderer Antipyretika als Paracetamol auf die Immunantwort wurde nicht untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von Bexsero mit anderen, oben nicht genannten Impfstoffen wurde nicht untersucht.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Impfstoffen muss Bexsero an einer separaten Injektionsstelle verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor.
Das potenzielle Risiko für schwangere Frauen ist nicht bekannt. Die Impfung sollte jedoch nicht unterlassen werden, wenn dies gemäss den offiziellen Empfehlungen als notwendig erachtet wird.
In einer Studie, bei der weiblichen Kaninchen Bexsero in einer Dosis verabreicht wurde, die der zehnfachen Dosis beim Menschen entspricht (bezogen auf das Körpergewicht), ergaben sich keine Hinweise auf eine maternale oder fetale Toxizität und es wurden keine Auswirkungen auf die Trächtigkeit, auf das Verhalten der Muttertiere, die weibliche Fertilität und die postnatale Entwicklung festgestellt.
Stillzeit
Es liegen keine Daten zur Sicherheit des Impfstoffs bei Müttern und ihren Kindern während der Stillzeit vor. Vor der Entscheidung, die Impfung während der Stillzeit vorzunehmen, muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis geprüft werden.
Bei geimpften Kaninchen-Muttertieren und ihren Jungen wurden bis zum 29. Tag der Laktation keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Bexsero wirkte immunogen bei Muttertieren, die vor der Laktation geimpft wurden, und bei den Jungtieren wurden Antikörper festgestellt. Die Antikörperspiegel in der Muttermilch wurden jedoch nicht ermittelt.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor.
In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bexsero hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Möglicherweise können sich jedoch einige der unter Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Wirkungen vorübergehend auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien
Die Sicherheit von Bexsero wurde in 13 Studien einschliesslich 9 randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit 7802 Probanden (ab einem Alter von 2 Monaten) untersucht, die mindestens eine Dosis Bexsero erhielten, sowie in einer Folgestudie an 974 jungen Erwachsenen. Unter den Personen, die mit Bexsero geimpft wurden, waren 5849 Säuglinge und Kinder (unter 2 Jahren), 250 Kinder (2 bis 10 Jahre) und 2677 Jugendliche und Erwachsene. Von den Personen, die im Säuglingsalter mit Bexsero grundimmunisiert wurden, erhielten 3285 eine Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr. Zusätzlich wurden Daten von 988 Säuglingen und Kindern (unter 2 Jahren) sowie 801 Kindern (2 bis 10 Jahre), die in nachfolgenden Studien mit Bexsero behandelt wurden, ausgewertet.
In klinischen Studien mit Säuglingen und Kindern (unter 2 Jahren) wurden Druckschmerzen und Erytheme an der Injektionsstelle, Fieber und Reizbarkeit als häufigste lokale und systemische Nebenwirkungen beobachtet.
In klinischen Studien mit Säuglingen, die im Alter von 2, 4 und 6 Monaten geimpft wurden, trat Fieber (≥38°C) bei 69% bis 79% der Probanden auf, wenn Bexsero gleichzeitig mit Routineimpfstoffen (mit den folgenden Antigenen: 7-valentes Pneumokokken-Konjugat, Diphtherie, Tetanus, Pertussis (azellulär), Hepatitis B, Poliomyelitis (inaktiviert) und Haemophilus influenzae Typ b) verabreicht wurde, im Vergleich zu 44% bis 59% der Personen, wenn die Routineimpfstoffe alleine verabreicht wurden. Bei Säuglingen, die Bexsero und Routineimpfstoffe erhielten, wurden zudem häufiger Antipyretika verabreicht. Wurde Bexsero alleine verabreicht, trat Fieber mit einer vergleichbaren Häufigkeit auf wie bei der Verabreichung von Routineimpfstoffen für Säuglinge im Rahmen von klinischen Studien. Trat Fieber auf, so folgte der Verlauf in der Regel einem vorhersehbaren Muster, bei dem das Fieber in der Mehrzahl der Fälle bis zum Tag nach der Impfung abklang.
Bei Jugendlichen und Erwachsenen wurden Schmerzen an der Injektionsstelle, Unwohlsein und Kopfschmerzen als häufigste lokale und systemische Nebenwirkungen beobachtet.
Bei der Verabreichung nachfolgender Dosen der Impfserie wurde kein häufigeres Auftreten und keine verstärkte Ausprägung der Nebenwirkungen beobachtet.
Die unerwünschten Wirkungen (nach Grundimmunisierung oder Auffrischimpfung) sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
Säuglinge und Kinder (bis 10 Jahre)
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Essstörungen (59%*).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schläfrigkeit (73%*), ungewöhnliches Schreien/Weinen (71%*), Kopfschmerzen (11%*).
Gelegentlich: Krampfanfälle (einschliesslich Fieberkrämpfe).
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Blässe (selten nach Auffrischimpfung).
Selten: Kawasaki-Syndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (37%*), Erbrechen (gelegentlich nach Auffrischimpfung) (17%*).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (Kinder von 12 bis 23 Monaten) (gelegentlich nach Auffrischimpfung) (10%*).
Häufig: Hautausschlag (Säuglinge und Kinder von 2 bis 10 Jahren).
Gelegentlich: Ekzeme.
Selten: Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (31%*).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (≥38°C) (84%*), Druckschmerzen an der Injektionsstelle (einschliesslich erhebliche Druckschmerzen an der Injektionsstelle, definiert als Schreien/Weinen, wenn die geimpfte Extremität bewegt wird) (89%*), Erythem an der Injektionsstelle (98%*), Schwellung an der Injektionsstelle (63%*), Verhärtung an der Injektionsstelle (57%*), Reizbarkeit (81%*).
Gelegentlich: Fieber (≥40°C).
Jugendliche (ab 11 Jahre) und Erwachsene
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (45%*).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (18%*).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Myalgie (57%*), Arthralgie (40%*).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Schmerzen an der Injektionsstelle (einschliesslich erhebliche Schmerzen an der Injektionsstelle, definiert als Unvermögen, alltägliche Aktivitäten auszuüben) (100%*), Schwellung an der Injektionsstelle (40%*), Verhärtung an der Injektionsstelle (58%*), Erythem an der Injektionsstelle (56%*), Unwohlsein (54%*).
* Unerwünschte Ereignisse wurden aus verschiedenen klinischen Studien mit Bexsero berichtet, und die Häufigkeit der sehr häufigen unerwünschten Ereignisse kann sich von Studie zu Studie unterscheiden. Die höchsten Prozentsätze sind hier aufgeführt. Die aufgeführten sehr häufig unerwünschten Ereignisse fielen in allen Studien in diese Kategorie, mit Ausnahme von Diarrhö (2-37%), Erbrechen (0-17%) und Hautausschlag (3-10%).
Für die Anwendung von Bexsero bei Personen über 24 Jahren liegen ungenügende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vor.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Neben Ergebnissen aus klinischen Studien sind nachfolgend unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die seit der Markteinführung von Bexsero weltweit freiwillig gemeldet worden sind. Da diese unerwünschten Wirkungen freiwillig aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, lässt sich ihre Häufigkeit nicht immer zuverlässig abschätzen.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Lymphadenopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen), Augenschwellung, akute Thyreoiditis.
Erkrankungen des Nervensystems
Hypotonisch-hyporesponsive Episode, Synkope oder vasovagale Reaktionen auf die Injektion, Tremor, Reizung der Hirnhäute (Vereinzelt wurde kurz nach der Impfung über Anzeichen einer Reizung der Hirnhäute wie Nackensteifheit oder Photophobie berichtet. Diese Symptome waren mild ausgeprägt und vorübergehender Natur.)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag (Jugendliche ab 11 Jahren und Erwachsene), inkl. generalisierter und schwerwiegender Verläufe (teilweise bei gleichzeitiger Verabreichung von anderen Medikamenten/Impfstoffen).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber (Jugendliche ab 11 Jahren und Erwachsene), Reaktionen an der Injektionsstelle (einschliesslich einer starken Schwellung der Extremität, teilweise mit Schwellung der gesamten Extremität, an der die Impfung vorgenommen wurde; Blasenbildung an der Injektionsstelle oder in deren Nähe und Knötchen an der Injektionsstelle, die länger als einen Monat bestehen bleiben können).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Im Falle einer Überdosierung wird die Überwachung der Vitalfunktionen und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J07AH09
Pharmakotherapeutische Gruppe: Meningokokkenimpfstoffe
Wirkungsmechanismus
Die Immunisierung mit Bexsero soll die Bildung bakterizider Antikörper stimulieren, die die Impfstoff-Antigene NHBA, NadA, fHbp und PorA P1.4 (immundominantes Antigen in der OMV-Komponente aus dem Meningokokken B Stamm Neuseeland NZ98/254) erkennen und möglicherweise vor invasiven Meningokokken-Erkrankungen (IME) schützen. Da diese Antigene von verschiedenen Stämmen veränderlich exprimiert werden, sind Meningokokken, die ausreichende Mengen dieser Antigene exprimieren, für eine Abtötung durch die Impfstoff-vermittelten Antikörper möglicherweise empfänglich.
Klinische Wirksamkeitsdaten bezüglich invasiven Meningokokken B Infektionen liegen mit Bexsero nicht vor.
In einer Studie in England hatte Bexsero bei ca. 3'000 Studenten im Alter von 18-24 Jahren keinen Einfluss auf die nasopharyngeale Besiedlung mit Meningokokken B (9% unter Bexsero versus 8% unter Kontrollvakzine). Dies wurde sowohl einen Monat nach der 2. Dosis als auch im Verlaufe des anschliessenden Jahrs bestätigt.
Pharmakodynamik
Siehe unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Bexsero wurde nicht im Rahmen von klinischen Studien untersucht. Es wurde die Induktion von humanem Komplement bindenden bakteriziden Antikörpern (hSBA) auf jedes der Impfstoff-Antigene untersucht (siehe «Immunogenität»). Für Meningokokken B sind keine definitiv schützenden Antikörpertiter für hSBA bekannt. Die Effektivität und Auswirkung der Impfung wurden während der Anwendung in der klinischen Praxis (sog. real world setting) gezeigt.
In real world settings ermittelte Daten
Im September 2015 wurde Bexsero in das nationale Immunisierungsprogramm (NIP) des Vereinigten Königreichs aufgenommen, in dessen Rahmen die Grundimmunisierung bei Säuglingen mit zwei Dosen (verabreicht im Alter von 2 und 4 Monaten), gefolgt von einer Auffrischimpfung (im Alter von 12 Monaten), durchgeführt wurde. In diesem Kontext führte Public Health England (PHE) auf nationaler Ebene eine 3jährige Beobachtungsstudie durch, welche die gesamte Geburtskohorte abdeckte. Die Durchimpfungsrate war sehr hoch; 92,5% der Säuglinge hatten die Grundimmunisierung bis zu ihrem ersten Geburtstag abgeschlossen und 87,9% hatten bis zum Alter von zwei Jahren alle drei Dosen erhalten.
Nach drei Jahren dieses Programms wurde bei den Säuglingen, die für die Impfung in Frage kamen, eine statistisch signifikante Reduktion der Fallzahl invasiver Meningokokken-Erkrankungen der Gruppe B von 75% [Verhältnis der Inzidenzraten (IRR) 0,25 [95%-KI: 0,19-0,36]) beobachtet, unabhängig vom Impfstatus der Säuglinge oder der vorhergesagten Stammabdeckung bei Meningokokken der Gruppe B.
In derselben Studie betrug die geschätzte Effektivität des Impfstoffs bei einer Grundimmunisierung mit zwei Dosen und einer Auffrischimpfung gegen alle MenB-Fälle 59,1% (95%-KI, -31,1 bis 87,2). Das breite Konfidenzintervall kann auf die geringen Fallzahlen und die hohe Durchimpfungsrate zurückgeführt werden.
Immunogenität
Die bakterizide Antikörperantwort im Serum gegen jedes der Impfstoff-Antigene NadA, fHbp, NHBA und PorA P1.4 wurde gegen vier Meningokokken-Referenzstämme der Gruppe B untersucht. Die bakteriziden Antikörper gegen diese Stämme wurden mit dem Serum-Bakterizidie-Test mit humanem Serum als Komplementquelle (hSBA) gemessen. Es sind aus keinem Impfschema Daten vom Referenzstamm für NHBA verfügbar. Die hSBA zeigen in Abhängigkeit vom Labor eine gewisse Schwankungsbreite (vgl. immunologische Studien).
Die meisten Primärstudien zur Immunogenität wurden als randomisierte, kontrollierte, multizentrische klinische Studien durchgeführt. Die Immunogenität wurde bei Säuglingen, Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (bis zu 24 Jahre alt) untersucht.
Immunogenität bei Säuglingen und Kindern
In den Studien mit Säuglingen erhielten die Teilnehmer jeweils drei Dosen Bexsero entweder im Alter von 2, 4 und 6 oder 2, 3 und 4 Monaten, ausserdem jeweils eine Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr (im Alter von 12 Monaten). Das Serum wurde vor der Impfung, einen Monat nach der dritten Impfung (siehe Tabelle 1) sowie einen Monat nach der Auffrischimpfung (siehe Tabelle 2) entnommen. In einer Erweiterungsstudie wurde die Persistenz der Immunantwort ein Jahr nach der Auffrischimpfung beurteilt (siehe Tabelle 2). In einer weiteren klinischen Studie wurde die Immunogenität nach zwei oder drei Dosen gefolgt von einer Auffrischimpfung bei Säuglingen im Alter von 2 bis 5 Monaten untersucht (siehe Tabelle 3). Die Immunogenität nach zwei Dosen wurde ausserdem in einer weiteren Studie mit Säuglingen dokumentiert, die zum Zeitpunkt der Impfung 6 bis 8 Monate alt waren (siehe Tabelle 5).
Zuvor nicht geimpfte Kinder erhielten ebenfalls zwei Dosen im zweiten Lebensjahr, wobei die Persistenz der Antikörper ein Jahr nach der zweiten Dosis gemessen wurde (siehe Tabelle 5).
Immunogenität bei Säuglingen im Alter von 2 bis 5 Monaten
Grundimmunisierung mit drei Dosen gefolgt von einer Auffrischimpfung
Tabelle 1 fasst die Daten zur Immunogenität einen Monat nach Verabreichung von drei Dosen Bexsero im Alter von 2, 3 und 4 bzw. 2, 4 und 6 Monaten zusammen. Die bakterizide Antikörperantwort gegen die Antigene fHbp, NadA und PorA P1.4 einen Monat nach der dritten Impfung gegen die Meningokokken-Referenzstämme war für beide Bexsero-Impfschemata hoch. Säuglinge, die nach dem Impfschema 2, 4, 6 Monate geimpft wurden, zeigten ebenfalls eine hohe bakterizide Antwort auf das NHBA-Antigen; beim Impfschema 2, 3, 4 Monate erschien dieses Antigen jedoch weniger immunogen. Die klinische Relevanz der verminderten Immunogenität des NHBA-Antigens bei diesem Impfschema ist nicht bekannt.
Tabelle 1: Bakterizide Serum-Antikörperantwort einen Monat nach der dritten Dosis von Bexsero bei Verabreichung im Alter von 2, 3 und 4 bzw. 2, 4 und 6 Monaten

Tabelle 2 fasst die Daten zur Auffrischimpfung nach einer vierten Dosis Bexsero verabreicht im Alter von 12 Monaten zusammen. Auch die Persistenz der Immunantwort ein Jahr nach der Auffrischimpfung wird hier gezeigt.
Tabelle 2: Bakterizide Serum-Antikörperantwort auf eine Auffrischimpfung im Alter von 12 Monaten, nach Grundimmunisierung im Alter von 2, 3 und 4 bzw. 2, 4 und 6 Monaten, sowie Persistenz der bakteriziden Antikörper vor der Auffrischimpfung

Grundimmunisierung mit zwei Dosen, gefolgt von einer Auffrischimpfung
In einer weiteren klinischen Studie der Phase III wurde die Immunogenität nach Grundimmunisierung mit zwei Dosen (verabreicht im Alter von 3,5 und 5 Monaten) bzw. mit drei Dosen Bexsero (verabreicht im Alter von 2,5; 3,5 und 5 Monaten) gefolgt von einer Auffrischimpfung bei Säuglingen untersucht, bei denen mit der Immunisierung im Alter von 2 bis 5 Monaten begonnen wurde. Die Anteile der Geimpften, die einen hSBA Titer von ≥16 erreicheten, lagen einen Monat nach der zweiten Dosis zwischen 23% und 100% und einen Monat nach der dritten Dosis zwischen 36% und 100%. Einen Monat nach einer Auffrischimpfung, die 6 Monate nach der letzten Dosis der Grundimmunisierung verabreicht wurde, lagen die Anteile der seropositiven Säuglinge nach dem Zwei-Dosen-Schema zwischen 70% und 100% und nach dem Drei-Dosen-Schema zwischen 57% und 100% (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Bakterizide Serum-Antikörperantwort einen Monat nach der zweiten Dosis von Bexsero bei Verabreichung im Alter von 3,5 und 5 Monaten bzw. einen Monat nach der dritten Dosis von Bexsero bei Verabreichung im Alter von 2,5; 3,5 und 5 Monaten sowie einen Monat nach Auffrischimpfung im Alter von 11 Monaten für beide Impfschemen

In einer Erweiterungsstudie wurde die Antikörperpersistenz bei Kindern im Alter von 3 bis 4 Jahren untersucht. Die Anteile der Kinder, die zwei bis drei Jahre nach vorheriger Immunisierung mit zwei Dosen bzw. drei Dosen, gefolgt von einer Auffrischimpfung mit Bexsero, einen hSBA Titer von ≥16 erreichten, waren vergleichbar (zwischen 9% und 83,1% bzw. zwischen 9,7% und 74,2%). In derselben Studie deutete die Antwort auf eine zusätzliche Dosis, die zwei bis drei Jahre nach der Auffrischimpfung verabreicht wurde, auf ein Immungedächtnis hin, da eine robuste Antikörperantwort auf alle in Bexsero enthaltenen Antigene nachgewiesen wurde (zwischen 51,9% und 98,9% bzw. zwischen 50% und 99%). Diese Beobachtungen sind vereinbar mit einer ausreichenden Immunisierung im Säuglingsalter, sowohl bei einer Grundimmunisierung mit zwei Dosen als auch mit drei Dosen Bexsero, gefolgt von einer Auffrischimpfung (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Persistenz der bakteriziden Antikörper nach einem 2-Dosen- und 3-Dosen-Grundimmunisierungsschema bei Säuglingen und Immunantwort nach Auffrischimpfung im Alter von 35-47 Monaten

Immunogenität bei Säuglingen im Alter von 6 bis 11 Monaten und Kindern im Alter von 12 bis 23 Monaten
Die Immunogenität nach zwei Dosen, die Kindern im Alter von 6 bis 23 Monaten in einem Abstand von zwei Monaten verabreicht wurden, wurde in zwei Studien untersucht. Tabelle 5 zeigt eine Zusammenfassung der Ergebnisse. Nach der Impfserie mit zwei Dosen bei Säuglingen im Alter von 6 bis 8 Monaten sowie bei Kindern im Alter von 13 bis 15 Monaten war ein hoher Anteil der Geimpften seropositiv gegen alle Impfstoff-Antigene. Die Ergebnisse waren in den untersuchten Altersgruppen vergleichbar. Daten zur Antikörperpersistenz werden ebenfalls in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Bakterizide Serum-Antikörperantwort nach einer Impfung mit Bexsero im Alter von 6 und 8 Monaten oder von 13 und 15 Monaten sowie einen Monat nach Auffrischimpfung und Persistenz der bakteriziden Antikörper

Immunogenität bei Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren
In einer initialen klinischen Studie der Phase III und deren Verlängerungsstudie wurde die Immunogenität nach zwei Dosen Bexsero, die Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren entweder im Abstand von einem oder zwei Monaten verabreicht wurden, untersucht. In der initialen Studie erhielten die Studienteilnehmer zwei Dosen Bexsero im Abstand von zwei Monaten. Ein hoher Anteil der Kinder zeigte Antikörperantworten gegen alle Impfstoff-Antigene nach dem zwei Dosen-Schema.
In der Verlängerungsstudie, in der ungeimpften Kindern zwei Dosen Bexsero im Abstand von einem Monat verabreicht wurden, waren hohe Anteile der Studienteilnehmer einen Monat nach der zweiten Dosis seropositiv.
Dieselbe Studie evaluierte auch die Antikörperpersistenz sowie die Antwort auf eine Auffrischimpfung bei Kindern, die im Alter von 2 bis 5 oder 6 bis 10 Jahren die Grundimmunisierung mit zwei Dosen erhielten. Nach 24 bis 36 Monaten nahmen die Anteile der Personen, die einen hSBA Titer von ≥16 erreichten, ab und lagen für alle Stämme zwischen 12% und 58%. Die Antwort auf eine Auffrischimpfung, die 24 bis 36 Monate nach Abschluss der Grundimmunisierung verabreicht wurde, deutete auf ein immunologisches Gedächtnis hin, da die Anteile der seropositiven Studienteilnehmer für alle Stämme zwischen 79% und 99% lagen.
Alle Daten sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Bakterizide Serum-Antikörperantwort einen Monat nach der zweiten Dosis Bexsero bei Kindern im Alter von 2 bis 10 Jahren, Persistenz der bakteriziden Antikörper und Immunantwort einen Monat nach Auffrischimpfung

Immunogenität bei Jugendlichen (ab 11 Jahren) und Erwachsenen
Die Immunogenität von Bexsero nach 2 Dosisgaben wurde bei Personen zwischen 11 und 24 Jahren untersucht. Mittels hSBA-Assays wurden die bakteriziden Antikörper im Serum gemessen, wobei drei Stämme verwendet wurden, um die Antwort auf einen der drei Impfstoffantigene zu beurteilen, entweder fHbp, NadA oder PorA P1.4, die in den Stämmen in den USA prävalent sind. In den Studien wurde beurteilt, welcher Anteil von Personen einen mindestens vierfachen Anstieg des hSBA-Titers für jeden der drei Stämme erreichte und wie hoch der Anteil von Personen war, deren Titer für alle drei Stämme grösser oder gleich der unteren Bestimmungsgrenze (lower limit of quantitation, LLOQ) des Assays waren (kombinierte Antwort). Die LLOQ war dabei definiert als niedrigste Antikörpermenge in einer Probe, die zuverlässig bestimmt werden kann. Die vorliegenden Daten zeigten, dass die Ausgangstiter der Antikörper in den Populationen unterschiedlich ausfallen.
In einer in Kanada und Australien durchgeführten klinischen Studie erhielten Jugendliche zwischen 11 und 17 Jahren 2 Dosen Bexsero im Abstand von 1 Monat. Die hSBA-Antworten 1 Monat nach der 2. Dosis sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Raten der bakteriziden Antikörperantwort nach 2 Dosen Bexsero, verabreicht im Abstand von 1 Monat, bei kanadischen und australischen Jugendlichen (Studie V72_41)a

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; hSBA = bakterizide Aktivität im Serum, gemessen mittels humanem Komplement; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze
a Auswertbare Immunogenitätspopulation (Alter 11 bis 17 Jahre).
b ≥4fache hSBA-Antwort definiert als: hSBA nach der Impfung ≥1:16 bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung < 1:4, Titer nach der Impfung von mindestens dem 4-Fachen der LLOQ bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥1:4 aber < LLOQ und 4facher Anstieg nach der Impfung bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥ LLOQ.
c LLOQ = 1:16 für H44/76; 1:16 für 5/99; 1:8 für NZ98/254.
d Kombinierte hSBA-Antwort bedeutet hSBA ≥ LLOQ für alle 3 Meningokokken-B-Indexstämme.
In einer randomisierten kontrollierten klinischen Studie mit Universitätsstudenten im Alter von 18 bis 24 Jahren in Grossbritannien wurden bei einer Teilgruppe der Studienteilnehmer, die Bexsero erhalten hatten, die hSBA-Antworten 1 Monat sowie und 11 Monate nach der zweiten Dosis bestimmt (Tabelle 8).
Tabelle 8: Raten der bakteriziden Antikörperantwort nach 2 Dosen Bexsero, verabreicht im Abstand von 1 Monat, bei Universitätsstudenten in Grossbritannien (Studie V72_29)a

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; hSBA = bakterizide Aktivität im Serum, gemessen mittels humanem Komplement; LLOQ = untere Bestimmungsgrenze
a Auswertbare Immunogenitätspopulation (Alter 18 bis 24 Jahre).
b ≥4fache hSBA-Antwort definiert als: hSBA nach der Impfung ≥1:16 bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung < 1:4, Titer nach der Impfung von mindestens dem 4-Fachen der LLOQ bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥1:4 aber < LLOQ und 4facher Anstieg nach der Impfung bei Teilnehmern mit hSBA vor der Impfung ≥ LLOQ.
c LLOQ = 1:16 für H44/76; 1:8 für 5/99; 1:16 für NZ98/254.
d Kombinierte hSBA-Antwort bedeutet hSBA ≥ LLOQ für alle 3 Meningokokken-B-Indexstämme.
Für die Studie mit Jugendlichen wurden Daten zur Antikörperpersistenz in einer Verlängerungsstudie der Phase III gewonnen. Etwa 7,5 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung mit zwei Dosen im Alter von 11-17 Jahren nahmen die Anteile der Personen mit hSBA Titer ≥16 ab und lagen für alle Stämme zwischen 18,6% und 78,3%. Die Antwort auf eine Auffrischimpfung, die 7,5 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung verabreicht wurde, deutete auf ein immunologisches Gedächtnis hin, da die Anteile der Personen, die einen hSBA Titer ≥16 erreichten, für alle Stämme zwischen 85,8% und 100% lagen.
Dieselbe Studie evaluierte auch Daten zur Antikörperpersistenz aus einer zusätzlichen initialen Studie der Phase III bei Jugendlichen. Etwa 4 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung mit zwei Dosen im Alter von 11-17 Jahren nahmen die Anteile der Personen mit hSBA Titer ≥16 ab und lagen für alle Stämme zwischen 4,9% und 71,6%. Die Antwort auf eine Auffrischimpfung, die 4 Jahre nach Abschluss der Grundimmunisierung verabreicht wurde, deutete auf ein immunologisches Gedächtnis hin, da die Anteile der Personen mit hSBA Titer ≥16 für alle Stämme zwischen 73,2% und 100% lagen.
Alle Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst.
Tabelle 9: Persistenz der bakteriziden Antikörper nach einem 2-Dosen- Grundimmunisierungsschema bei Jugendlichen und Immunantwort nach Auffrischimpfung

Immunogenität bei speziellen Populationen
Kinder und Jugendliche mit Komplementmangel, Asplenie oder Dysfunktion der Milz
In einer klinischen Studie der Phase III erhielten Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis 17 Jahren mit Komplementmangel (40), mit Asplenie oder Dysfunktion der Milz (107) und Gesunde jeweils gleichen Alters (85) zwei Dosen Bexsero im Abstand von zwei Monaten. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 10 zusammengefasst. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Tabelle 10: Bakterizide Serum-Antikörperantwort zu Beginn der Studie und einen Monat nach der zweiten Dosis bei Personen mit Komplementmangel oder Asplenie und bei gesunden Personen nach einem 2-Dosen-Grundimmunisierungsschema

Pharmakokinetik

Eine Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften ist für Impfstoffe nicht erforderlich.
Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Nicht zutreffend.
Metabolismus
Nicht zutreffend.
Elimination
Nicht zutreffend.

Präklinische Daten

Basierend auf Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe sowie zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In einer Studie zur embryofetalen Toxizität und Entwicklungstoxizität, in der Kaninchen 35, 21 und 7 Tage vor der Paarung sowie an Gestationstag 7 und 20 intramuskuläre Injektionen mit Bexsero erhielten, wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsleistung oder auf die Fertilität bei weiblichen Tieren festgestellt. Die Fertilität von männlichen Tieren wurde nicht untersucht.
Das genotoxische und karzinogene Potential wurde nicht untersucht, weil derlei Studien für einen Impfstoff nicht geeignet sind.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Der Impfstoff darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C), vor Licht geschützt in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht einfrieren!
Hinweise für die Handhabung
Beim Lagern der Suspension kann sich eine feine, cremefarbene Ablagerung bilden. Den Impfstoff vor Gebrauch gut schütteln, bis eine homogene Suspension entstanden ist.
Der Impfstoff sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Den Impfstoff nicht verabreichen, wenn fremde Partikel und/oder Veränderungen physikalischer Eigenschaften festgestellt werden. Wenn in einer Packung zwei Nadeln mit unterschiedlicher Länge enthalten sind, ist die geeignete Nadel zu wählen, um eine intramuskuläre Verabreichung zu gewährleisten.
Gebrauchsanweisung für die Fertigspritze

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sollten gemäss den nationalen Anforderungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

65730 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 1 Fertigspritze mit separater Nadel (B).

Zulassungsinhaberin

GlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee

Stand der Information

November 2023