Zusammensetzung

Wirkstoffe
Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinantem Albumin (rIX-FP), (Invented name (INN) = Albutrepenonacog alfa).
Hilfsstoffe
Pulver: Trinatriumcitrat-Dihydrat (entspricht ≤0,2 mmol oder 4,3 mg Natrium pro Flasche IDELVION 250 I.E., IDELVION 500 I.E. und IDELVION 1000 I.E. sowie ≤0,4 mmol oder 8,6 mg pro Flache IDELVION 2000 I.E. und IDELVION 3500 I.E.), Polysorbat 80, Mannitol, Sucrose, Salzsäure (zur pH Einstellung).
Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei allen Patienten mit Hämophilie B (kongenitaler Faktor-IX-Mangel) einschliesslich der Kontrolle und Prävention von Blutungen während chirurgischer Eingriffe.

Dosierung/Anwendung

Dosierung für Erwachsene und Kinder
Die Behandlung mit IDELVION ist unter Aufsicht eines in der Behandlung von Hämophilie B erfahrenen Arztes einzuleiten.
Die Entscheidung hinsichtlich einer Behandlung von Blutungen beziehungsweise zur Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie B zu Hause muss durch den behandelnden Arzt individuell für jeden Patienten getroffen werden. Der behandelnde Arzt muss gewährleisten, dass eine entsprechende Schulung des Patienten erfolgt und die Anwendung in regelmässigen Intervallen überprüft wird.
Dosierung und Dauer der Substitutionsbehandlung richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-IX-Mangels, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand und Ansprechen des Patienten.
Die Anzahl der verabreichten Einheiten von Faktor IX wird in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, die dem gegenwärtigen WHO-Standard für Faktor-IX-Produkte entsprechen. Eine Internationale Einheit der Faktor-IX-Aktivität entspricht dem Faktor-IX-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma gesunder Menschen. Die Faktor-IX-Aktivität in Plasma wird entweder als Prozentsatz (in Bezug zu normalem Humanplasma) oder in Internationalen Einheiten (in Bezug zu einem internationalen Standard für Faktor IX in Plasma) angegeben.
Bedarfsbehandlung
Die Berechnung der benötigten Dosierung von Faktor IX beruht auf der klinischen Erfahrung, dass 1 I.E. Faktor IX pro kg Körpergewicht die Faktor-IX-Aktivität im Plasma durchschnittlich um 1,3 I.E./dl (1,3 % des Normalwertes) bei Patienten ≥12 Jahren und um 1,0 I.E./dl (1,0 % des Normalwertes) bei Patienten < 12 Jahren anhebt. Die erforderliche Dosierung wird mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:
Benötigte Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (% des Normalwerts oder I.E./dl) x {Kehrwert der gemessenen Recovery (I.E./kg pro I.E./dl)}
Erwarteter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl oder % des Normalwertes) = Dosierung (I.E.) x Recovery (I.E./dl pro I.E./kg) / Körpergewicht (kg)
Bei der Bestimmung einer angemessenen Erhaltungsdosis muss die verlängerte Halbwertzeit des Produktes berücksichtigt werden.
Die zu verabreichende Menge und Häufigkeit sollte sich immer an der klinischen Wirksamkeit und den Faktor IX Talspiegeln bei jedem einzelnen Patienten orientieren.
Kinder und Jugendliche
Kinder < 12 Jahren
Für eine inkrementelle Recovery (Wiederfindungsrate) von 1 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:
Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl) x 1 dl/kg
Beispiel:
1.Bei einem Patienten mit 20 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50 % benötigt. Die entsprechende Dosierung würde 20 kg x 50 I.E./dl x 1 dl/kg = 1000 I.E. betragen.
2.Eine Dosierung von 1000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 25 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 1000 I.E./25 kg x 1,0 (I.E./dl pro I.E./kg) = 40 I.E./dl (40 % des Normalwertes) führen.
Jugendliche ≥12 Jahren
Für eine inkrementelle Recovery von 1,3 I.E./dl pro 1 I.E./kg wird die Dosierung wie folgt berechnet:
Dosierung (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-IX-Anstieg (I.E./dl) x 0,77 dl/kg
Beispiel:
3.Bei einem Patienten mit 80 kg und schwerer Hämophilie B wird ein Spitzenspiegel von 50 % benötigt.Die entsprechende Dosierung würde 80 kg x 50 I.E./dl x 0,77 dl/kg = 3080 I.E. betragen.
4.Eine Dosierung von 2000 I.E. IDELVION, die einem Patienten mit 80 kg verabreicht wird, sollte zu einem Faktor-IX-Anstieg nach der Injektion von 2000 I.E. x 1,3 (I.E./dl pro I.E./kg)/80 kg = 32,5 I.E./dl (32,5 % des Normalwertes) führen.
Die folgende Tabelle kann als Richtlinie bei der Dosierung zur Kontrolle und Prävention von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden.
Die längere Halbwertzeit von IDELVION erlaubt und verlangt unterschiedliche Dosierungsregime im Vergleich zu nicht-halbwertzeitverlängerten Faktor IX Produkten.

Prophylaxe
Bei der Routineprophylaxe zur Vermeidung von Blutungen bei erwachsenen Patienten mit Hämophilie B wird ein Schema von 25 bis 40 I.E./kg einmal wöchentlich empfohlen. Einige Patienten, welche gut auf die wöchentliche Dosierung ansprechen, können mit bis zu 75 I.E./kg alle 10 oder 14 Tage behandelt werden. Zuvor behandelte Patienten (≥18 Jahre), die während mindestens 6 Monaten mit einem 14-Tage Regime gut kontrolliert werden, können auf 100 I.E./kg einmal alle 21 Tage umgestellt werden. Das Dosierungsschema sollte an den klinischen Zustand und das klinische Ansprechen des einzelnen Patienten angepasst werden.
Zuvor unbehandelte Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von IDELVION in zuvor unbehandelten Patienten stehen im Einklang mit dem bekannten Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von rIX-FP bei erwachsenen und pädiatrischen zuvor behandelten Patienten mit Hämophilie B.
Ältere Patienten
Die Dosierung und Dauer der Anwendung bei älteren Menschen (> 65 Jahre) wurde nicht in klinischen Studien untersucht.
Kinder und Jugendliche
Zurzeit vorliegende Daten sind in Kapitel «Pharmakokinetik» beschrieben.
Für Routineprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen ist die empfohlene Dosierung dieselbe wie für Erwachsene (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).
Bei pädiatrischen Patienten muss ein kürzeres Dosierungsintervall individuell aufgrund der Talspiegel bestimmt werden. Das 21-Tages Regime wurde bei Kindern (< 12 Jahre) nicht untersucht.
Überwachung der Entwicklung von Hemmkörpern
Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von Antikörpern gegen Faktor IX (Hemmkörper) überwacht werden. Siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Verabreichungsschema
Das rekonstituierte Präparat muss langsam intravenös mit einer Geschwindigkeit, die für den Patienten angenehm ist, injiziert werden.
Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Tritt eine Reaktion auf, die mit der Verabreichung von IDELVION im Zusammenhang stehen könnte, muss in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Verabreichung abgebrochen werden.
Für Instruktionen zur Zubereitung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Kapitel «Hinweise für die Handhabung».
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

IDELVION ist bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, einen der Hilfsstoffe und Bestandteile von IDELVION und Hamsterproteine kontraindiziert (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen allergischer Art können auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Hamsterproteinen.
Wenn Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, ist die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und eine entsprechende Behandlung einzuleiten. Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, beim Auftreten dieser Symptome die Anwendung von IDELVION sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen.
Da für alle Faktor-IX-Produkte das Risiko für allergische Reaktionen besteht, sollten die initialen Anwendungen von IDELVION, unter ärztlicher Beobachtung dort durchgeführt werden, wo eine geeignete medizinische Versorgung allergischer Reaktionen sichergestellt werden kann.
Hemmkörper
Während der Substitutionstherapie mit IDELVION ist über die Bildung von Faktor-IX-Hemmkörpern bei der Behandlung von Hämophilie B berichtet worden. Die Patienten sollen daher auf die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) hin mittels geeigneter biologischer Tests (bestimmt in Bethesda-Einheiten (BU)) überwacht werden.
Wenn die erwarteten Plasma-Faktor-IX-Aktivitätsspiegel nicht erreicht werden oder die Blutung mit der angemessenen Dosierung nicht kontrolliert wird, ist ein Assay durchzuführen, der die Faktor-IX-Hemmkörperkonzentration misst. Es wird empfohlen, den Patienten an ein auf Hämophilie-Behandlung spezialisiertes Therapiezentrum zu überweisen, wenn die Blutung nicht kontrolliert werden kann oder ein Verdacht auf die Entwicklung von Hemmkörpern besteht.
In der Literatur liegen Berichte über eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines Faktor-IX-Hemmkörpers und allergischen Reaktionen vor. Daher sollen Patienten mit allergischen Reaktionen auf das Vorhandensein eines Hemmkörpers getestet werden. Es sollte beachtet werden, dass bei Patienten mit Faktor-IX-Hemmkörpern ein höheres Risiko für anaphylaktische Reaktionen mit einem daraus resultierenden hohen Faktor-IX-Verbrauch besteht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von IDELVION als kontinuierliche Infusion ist nicht belegt.
Es gibt für Kinder im Alter unter 6 Jahren in begrenztem Umfang Daten zur Bedarfsbehandlung und Behandlung bei chirurgischen Eingriffen mit IDELVION.
Thromboembolien
Da ein potentielles Risiko von thrombotischen Komplikationen besteht, sollte eine klinische Überwachung auf Frühzeichen thrombotischer Koagulopathie bzw. Verbrauchskoagulopathie (DIC) mittels geeigneter biologischer Tests erfolgen. Dies gilt vor allem bei der Gabe des Präparates in den folgenden Situationen: Patienten mit Lebererkrankungen, nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit dem Risiko thrombotischer Ereignisse oder DIC. In jedem dieser Fälle sollte der Nutzen einer Therapie mit IDELVION gegen das Risiko dieser Komplikationen abgewogen werden.
Labortests zur Überwachung
Die Plasma-Faktor-IX-Aktivität ist mithilfe des einstufigen Gerinnungstests zu überwachen, um zu bestätigen, dass angemessene Faktor-IX-Spiegel erreicht worden sind und erhalten werden. Faktor-IX-Ergebnisse können von der Art des verwendeten aPTT-Reagenz beeinflusst werden. Die Messung mittels des einstufigen Gerinnungstests unter Verwendung eines Kaolin-basierten aPTT-Reagenz oder eines Actin-FS-aPTT-Reagenz wird wahrscheinlich zu einer Unterschätzung des Aktivitätsspiegels führen.
Kinder und Jugendliche
Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch für Kinder und Jugendliche.
IDELVION enthält weniger als 1 mmol oder 23 mg Natrium pro Flasche, d.h. es ist praktisch «natriumfrei». Es enthält jedoch bis zu 1,31 mmol oder 30,21 mg Natrium pro Dosierungseinheit (70 kg Körpergewicht), wenn die maximale Dosis (17,5 ml – 7000 I.E.) angewendet wird. Dies entspricht 1,61 % der von der WHO für Erwachsene empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme von 2 g.

Interaktionen

Es sind keine Interaktionen von IDELVION mit anderen Arzneimitteln berichtet worden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Reproduktionsstudien am Tier wurden mit IDELVION nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie B bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von IDELVION während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
Daher soll IDELVION in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

IDELVION hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, die auch Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Nesselsucht, Kopfschmerzen, quaddelartiger Hautausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbelgefühl, Erbrechen oder Stridor mit einschliessen können, wurden bei der Anwendung von Faktor-IX-haltigen Präparaten beobachtet. In seltenen Fällen entwickelten sich diese Reaktionen zur Anaphylaxie und sie traten im engen, zeitlichen Zusammenhang mit der Entwicklung von Faktor-IX-Hemmkörpern auf. In klinischen Studien zu IDELVION wurden keine anaphylaktischen Reaktionen beobachtet.
Patienten mit Hämophilie B können neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor IX entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum zu kontaktieren. Für IDELVION wurden in klinischen Studien mit bereits zuvor behandelten Patienten keine Hemmkörper beobachtet. Aus einer klinischen Studie, die zuvor unbehandelte Patienten untersuchte, wurde in einem Fall die Entwicklung von Hemmkörpern gegen FIX gemeldet.
Bei der Anwendung von Faktor-IX-Präparaten aus CHO-Zellen ist in sehr seltenen Fällen die Entwicklung von Antikörpern gegen Hamsterprotein beobachtet worden. In klinischen Studien zu IDELVION wurden keinerlei derartige Antikörper detektiert.
In den klinischen Studien zu IDELVION wurden keine thrombotischen Ereignisse berichtet.
Während der offenen klinischen Studien mit IDELVION mit 114 zuvor behandelten Patienten wurden 1078 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 103 der 114 Patienten (90,4 %) gemeldet, die insgesamt 16'567 Injektionen erhalten hatten. Von diesen 1078 Ereignissen wurden 18 Ereignisse bei 11 der 114 Patienten (9,6 %) als in Verbindung stehend gemeldet. In der abgeschlossenen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten zeigten 11 von 12 PUPs insgesamt 137 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse von welchen die meisten leicht bis moderat waren. Bei 2 PUPs traten 5 Ereignisse auf, die mit IDELVION in Verbindung gebracht wurden.
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die Entwicklung von Hemmkörpern wurde nach der Markteinführung von IDELVION beobachtet.
Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die nachstehende Auflistung folgt der MedDRA-Systemorganklassenzuordnung (SOC und bevorzugter Terminologie-Level).
Die unerwünschten Wirkungen, deren Häufigkeit auf dem prozentualen Anteil pro Patient und pro Injektion basiert, werden als häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) kategorisiert. Die unerwünschten Wirkungen werden nachstehend anhand der Erfahrung aus klinischen Studien nach Systemorganklassen und Häufigkeit des Auftretens präsentiert.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der untenstehenden Liste stammen aus klinischen Studien und vom Prüfer wurde auf einen Zusammenhang mit der Gabe von IDELVION geschlossen.
Erkrankungen des Nervensystems:
Kopfschmerzen: Häufigkeit pro Patient: Häufig;
Schwindelgefühl: Häufigkeit pro Patient: Häufig;
Erkrankungen des Immunsystems:
Überempfindlichkeit: Häufigkeit pro Patient: Häufig;
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Ausschlag: Häufigkeit pro Patient: Häufig;
Ekzem: Häufigkeit pro Patient: Gelegentlich;
Kinder und Jugendliche
Häufigkeit, Art und Schweregrad von unerwünschten Wirkungen bei Kindern sind ähnlich denen der Erwachsenen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B02BD04
Rekombinantes Fusionsprotein bestehend aus rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX verbunden mit rekombinanten Albumin
Wirkungsmechanismus
IDELVION (INN: albutrepenonacog alfa) ist ein rekombinantes Fusionsprotein von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin. IDELVION ersetzt den fehlenden, für die Hämostase erforderlichen Blutgerinnungsfaktor IX wirkungsvoll und ermöglicht längere Dosierungsintervalle. Die Verlängerung der Halbwertzeit von IDELVION und die erhöhte systemische Exposition werden durch die Fusion mit dem rekombinanten humanen Albumin erzielt, das eine lange intrinsische Halbwertzeit besitzt. Albumin ist ein natürliches, inertes Trägerprotein im Plasma mit einer langen Halbwertzeit von etwa 20 Tagen. Es ist an der Immunantwort oder der Immunabwehr nicht beteiligt. Die genetische Fusion von rekombinantem Blutgerinnungsfaktor IX mit rekombinantem Albumin verlängert die Halbwertzeit von Faktor IX.
Pharmakodynamik
Hämophilie B ist eine Geschlechtschromosomen-gebundene Erbkrankheit der Blutgerinnung, die zu verringerten Faktor-IX-Spiegeln und damit zu übermässigen Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen führt, entweder spontanerweise oder als eine Folge von Verletzungen durch Unfälle oder chirurgische Eingriffe. Die Plasmaspiegel von Faktor IX werden durch Ersatztherapie erhöht und ermöglichen dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktordefizits und eine Korrektur der Blutungsneigungen.
Faktor IX wird durch den Faktor VIIa/Gewebefaktorkomplex auf dem extrinsischen Weg sowie durch den Faktor XIa in der intrinsischen Gerinnungskaskade aktiviert. Aktivierter Faktor IX aktiviert in Kombination mit dem aktivierten Faktor VIII Faktor X. Dieses Ergebnis führt letztendlich zur Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin. Thrombin verwandelt anschliessend Fibrinogen in Fibrin, wodurch ein Gerinnsel gebildet werden kann. Faktor-IX-Aktivität ist bei Patienten mit Hämophilie B nicht vorhanden oder stark reduziert, sodass eine Ersatztherapie erforderlich wird.
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit bei der Routineprophylaxe
Die klinischen Ergebnisse, welche die Wirksamkeit für die Indikation der Routineprophylaxe belegen, umfassen die annualisierte (jährliche) spontane Blutungsrate (AsBR).
Annualisierte spontane Blutungsrate
In drei Studien (2004, 3001 und 3002) wurde das Auftreten von Blutungsepisoden während des Prophylaxe-Behandlungszeitraums aufgezeichnet und die AsBR bestimmt.
Sicherheit und Wirksamkeit bei Erwachsenen und Jugendlichen (≥12 bis 65 Jahre):
In der Studie 3001 zeigten Patienten (n = 19), die sowohl an der Bedarfsbehandlung als auch an der Prophylaxe-Behandlung teilnahmen, eine statistisch signifikante Reduktion der Rate an Spontan- sowie Gesamtblutungsepisoden nach der Umstellung von Bedarfsbehandlung auf die Prophylaxe-Behandlung.
Vergleich der annualisierten Blutungsrate:

* Basierend auf «Patientenpaar»-Design (matched pairs design)
†Gesamtwert schliesst spontane und traumatische Blutungen mit ein
IQR=interquartale Range, definiert für das 25. und 75. Perzentil; SD=Standardabweichung; Patienten einbezogen in Studie zur klinischen Wirksamkeit sind Patienten, die mindestens eine Dosis der Bedarfsbehandlung und eine Dosis zur Prophylaxe-Behandlung erhielten.
Während der Bedarfsbehandlung hatten die Patienten eine mediane AsBR von 15,4 Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Nach der Umstellung auf wöchentliche Prophylaxe-Behandlung betrug die mediane AsBR 0,00 (Range 0,0 - 4,2) Blutungsepisoden pro Jahr pro Patient. Die zugehörige mittlere und mediane prozentuale Reduktion der AsBR betrug 96 % bzw. 94% (P < 0,0001).
In der Studie 3001 wurden 26 von 40 Patienten nach circa 26 Wochen mit einem 7-Tage-Prophylaxe-Schema auf ein längeres Prophylaxe-Behandlungsintervall von entweder 10 oder 14 Tagen umgestellt. Basierend auf entsprechendem abgestimmtem Patientenpaar-Design wurde das 14-Tage-Prophylaxe-Schemata mit IDELVION als gleichermassen effektiv wie das 7-Tage-Prophylaxe-Schema mit IDELVION dargelegt. Die mediane AsBR von 0,00 (Range 0,0 - 4,5) für Patienten, die eine 7-Tage-Behandlung erhielten, war die gleiche wie für Patienten mit längeren Behandlungsintervallen: 10-Tage-Schema, 0,00 (Range 0,0 - 0,9); 14-Tage-Schema, 0,00 (Range 0,0 - 7,3). Die mediane Dosierung für die 14-Tage-Prophylaxe betrug 74,2 I.E./kg. Die Mehrheit der Prophylaxe-Patienten erhielt vor der Umstellung auf ein 14-Tage-Schema eine stabile Dosis von 40 I.E./kg oder weniger (wie im Studienprotokoll vorgesehen).
In der Studie 2004 hatten Patienten, die eine wöchentliche Prophylaxe-Behandlung erhielten, eine niedrigere AsBR (Median: 1,13; n = 13) als Patienten, die nur Bedarfsbehandlung erhielten (Median: 22,2; n = 4).
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Kinder (0 bis < 12 Jahre)
In der Studie 3002 erhielten alle 27 Patienten eine 7-Tage-Prophylaxe-Behandlung. Die mediane -AsBR betrug 0,00 Blutungen pro Jahr pro Patient. Hinsichtlich der Wirksamkeit einer 7-Tage-Routine-Prophylaxe-Behandlung mit der medianen Dosis von 45,9 I.E./kg IDELVION wurden keine Unterschiede zwischen den zwei Altersgruppen (d.h. Patienten < 6 Jahren und Patienten von 6 bis <12 Jahren) festgestellt. Diese Ergebnisse entsprechen der AsBR, die für die erwachsene Population dokumentiert wurde, die eine Prophylaxe-Behandlung in der Studie 3001 erhielt.
Routineprophylaxe mit verlängerten Regimes (Verlängerungsstudie)
In der offenen Verlängerungsstudie 3003 wechselten 11 von 59 Patienten ≥18 Jahre auf ein verlängertes Prophylaxe Regime von einmal alle 21 Tage, und 8 von 24 Patienten < 12 Jahre wechselten nach 6 Monaten stabiler Behandlung mit den 14- und 7-Tage-Regimes auf ein einmal alle 14-Tage-Regime. Das 21-Tage-Regime bei Erwachsenen und das 14-Tage-Regime bei Kindern waren dem 7-Tage-Regime in Bezug auf die Reduktion von ABR und AsBR nicht unterlegen.
Annualisierte Spontanblutungsraten des 21-Tage-Regimes (Patienten ≥18 Jahre) und 14-Tage-Regimes (Patienten < 12 Jahre) in der Verlängerungsstudie vs. 7-Tage-Regime:

Anmerkungen: Für das 7-Tage-Prophylaxeregime wurden die Daten aus der Verlängerungsstudie mit denen aus der Pivot-Studie kombiniert.
Ergebnisse nur von solchen Patienten, die jedes Regime für ≥12 Wochen erhielten.
Perioperatives Blutungsmanagement in allen Altersgruppen
In den beiden Pivot-Studien und der Verlängerungsstudie erhielten insgesamt 21 Patienten (5-59 Jahre) IDELVION für das perioperative Management von 30 chirurgischen Eingriffen. Die Dosis wurde, basierend auf der Pharmakokinetik und dem klinischen Ansprechen des Patienten auf die Behandlung, individuell angepasst. Dies umfasste 15 orthopädische Operationen, eine doppelte Mastektomie-Liposuktion (n=1), eine Hämorrhoidektomie (n=2), Rhinoplastik, Submukosa-Resektion und Entfernung der unteren Nasenmuschel (n=1), Zirkumzision (n=2), Nabelhernie und Zirkumzision (n=1), Zahnextraktion (n=5), Embolie von Skrotum-Varizen (n=1), Exzision eines pigmentierten Naevus (n=1) und eine endoskopische Mukosa-Resektion (n=1).
Bei 96,7 % (n=29) der Operationen wurde ein einzelner präoperativer Bolus verwendet. Die blutstillende Wirksamkeit wurde als hervorragend oder gut bei ≥95,5 % der Operationen bewertet. Während des 14-tägigen postoperativen Zeitraums erhielten die Patienten zwischen 0 und 11 Infusionen, und der IDELVION-Verbrauch lag zwischen 0 und 444,1 I.E./kg. 6 Patienten, die sich einer Operation unterzogen hatten, wurden am selben Tag aus der Einrichtung entlassen.
Zuvor unbehandelte Patienten (PUP)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von IDELVION wurde auch im Rahmen einer multizentrischen offenen klinischen Studie untersucht mit 12 zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten mit Hämophilie B (≤2 % endogene FIX-Aktivität), die mindestens eine Dosis IDELVION als Teil der Routineprophylaxe einmal alle 7 Tage, als Bedarfsbehandlung und zur Kontrolle von Blutungsepisoden erhalten hatten. 11 PUPs waren < 6 Jahre alt mit einem medianen (Bereich) Alter von 0,0 (0 bis 1) Jahren und ein PUP war 11 Jahre alt. Die gesamte mediane (Bereich) Zeit unter IDELVION betrug 22,65 (4,5 bis 33,0) Monate, und die mittleren (SD) EDs mit IDELVION in PUPs betrugen 68,3 (37,94) EDs.
Routineprophylaxe bei PUPs
Alle 12 PUPs erhielten eine Routineprophylaxe: 11 PUPs nach dem 7-Tage-Regime und 1 PUP nach dem 10-Tage-Regime. Die mediane Gesamtzeit unter Prophylaxe betrug 11,50 (Bereich: 3,1 bis 32,3) Monate. Unter der prophylaktischen Behandlung mit IDELVION in PUPs konnten niedrige ABRs und AsBRs beobachtet werden. Bei den 11 PUPs mit 7-Tage-Behandlungsregime reichte die annualisierte Blutungsrate (ABR) von 0 bis 3,89. Fünf der 11 PUPs hatten eine ABR von 0 und 8 PUPs hatten eine annualisierte Spontanblutungsrate (AsBR) von 0. In der PUP-Studie betrug die mittlere (SD) monatliche IDELVION-Dosis 193,66 (17,066) I.E./kg für das 7-Tage-Prophylaxeregime (N = 11) und 132,10 I.E./kg für das 10-Tage-Prophylaxeregime (N = 1).
Kontrolle von Blutungsepisoden bei PUPs
Von 37 beobachteten Blutungsepisoden in 10 PUPs waren 16 spontan, 17 traumatisch und 4 unbekannter Ursache. 93,8 % der Spontanblutungsepisoden wurden mit 1 oder 2 IDELVION-Infusionen erfolgreich kontrolliert.

Pharmakokinetik

Erwachsene
Die Pharmakokinetik (PK) von IDELVION wurde nach der intravenösen Injektion von einzelnen Dosen von 25, 50, 75 und 100 I.E./kg bewertet. Die PK-Parameter (siehe nachstehende Tabelle) beruhten auf der Plasma-Faktor-IX-Aktivität, die mit einem einstufigen Gerinnungstest gemessen wurde. Blutproben für die PK-Analyse wurden vor der Dosisverabreichung und bis zu 504 Stunden (21 Tage) nach der Dosisverabreichung entnommen.
Pharmakokinetische Parameter (arithmetisches Mittel, CV %) nach einer einzelnen Injektion IDELVION bei Erwachsenen

a = korrigiert für Baseline-Niveaus
b = geschätzte Zeit bis zur medianen Faktor-IX-Aktivität über dem vorgegebenen %
IR = inkrementelle Recovery; Cmax = maximale Konzentration in Blut;
AUC = Fläche unter der Faktor-IX-Aktivität-Zeitkurve; CL = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Vss = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; t1/2 = Halbwertzeit; MRT = mittlere Verweilzeit; Zeit bis 1 % Faktor-IX-Aktivität = geschätzte Zeit in Tagen nach Dosisverabreichung, bis die Faktor-IX-Aktivität auf ungefähr 1 I.E./dl über dem Baseline-Wert abgeklungen ist.
Die PK-Daten zeigen, dass IDELVION eine verlängerte Halbwertzeit im Blutkreislauf, eine erhöhte Fläche unter der Faktor-IX-Aktivitäts-Zeitkurve, eine niedrigere Clearance sowie im Vergleich zu kurz wirksamen Faktor-IX-Ersatzprodukten, eine erhöhte inkrementelle Recovery besitzt.
In der Hauptstudie betrug die mittlere (CV %) inkrementelle Recovery von IDELVION 1,30 (23,8 %), die höher als diejenige Recovery ist (1,00 ± 25,7 %), die mit dem vorherigen Faktor-IX-Produkt (aus Plasma gewonnener Faktor IX oder rekombinanter Faktor IX) erzielt wurde. Daher führt eine I.E./kg IDELVION zu einen mittleren Anstieg von 1,30 I.E./dl des Faktor-IX-Spiegels im Blutkreislauf.
Eine wiederholte PK-Messung für bis zu 30 Wochen ergab ein stabiles PK-Profil und die inkrementelle Recovery war über die Zeit konsistent.
Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 21 nach einer Einzeldosis von 100 I.E./kg IDELVION betrug 6,4 %. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 14 nach einer Einzeldosis von 75 I.E./kg IDELVION betrug 6,65 %. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 7, 10 und 14 nach einer Einzeldosis von 50 I.E./kg IDELVION betrug 13,76 %, 9,59 % bzw. 6,1 %. Die mittlere Faktor-IX-Aktivität an Tag 7, 10 und 14 nach einer Einzeldosis von 25 I.E./kg IDELVION betrug 8,62 %, 5,02 % bzw. 2,96 %.
Kinder und Jugendliche
PK-Parameter von IDELVION wurden bei 5 Jugendlichen (12 bis < 18 Jahre) und 27 Kindern (1 bis < 12 Jahre) in offenen Multizenterstudien nach der intravenösen Injektion einer einzelnen Dosis von 50 I.E./kg ausgewertet. Die PK-Proben wurden vor der Dosierung und zu mehreren Zeitpunkten bis zu 336 Stunden (14 Tage) nach der Dosierung entnommen. Die PK-Parameter (nachstehend präsentiert) wurden anhand des Profils der Plasma-Faktor-IX-Aktivität über die Zeit geschätzt.
Die folgende Tabelle fasst die PK-Parameter zusammen, die aus den pädiatrischen Daten von 32 Patienten im Alter von 1 bis < 18 Jahren berechnet wurden. Im Vergleich zu Erwachsenen scheint bei Kindern und Jugendlichen die inkrementelle Recovery etwas niedriger und die an das Körpergewicht angepasste Clearance höher zu sein.
Vergleich pharmakokinetischer Parameter von IDELVION nach Altersklasse (arithmetisches Mittel, CV %) nach einer einzelnen Injektion von 50 I.E./kg IDELVION

a = korrigiert für Baseline-Niveaus
IR = inkrementelle Recovery; Cmax = maximale Konzentration in Blut; AUC = Fläche unter der Faktor-IX-Aktivität-Zeitkurve; CL = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Vss = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen in stationären Zustand; t1/2 = Halbwertzeit; MRT = mittlere Verweilzeit

Präklinische Daten

Im Rahmen von herkömmlichen Studien der Sicherheitspharmakologie, Toxizität einzelner und wiederholter Dosen, Genotoxizität, Thrombogenizität und lokaler Verträglichkeit erhobene präklinische Daten ergaben keine besonderen Gefahren für den Menschen.
Karzinogenität / Reproduktionstoxizität
Es sind keine Untersuchungen zur Karzinogenität und Reproduktionstoxikologie durchgeführt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, ausgenommen den in Kapitel «Zusammensetzung» erwähnten Stoffen, vermischt werden.
Haltbarkeit
IDELVION darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution wurde für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort angewendet werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung von 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal 25 °C) nicht überschritten werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
Die Flasche in der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Allgemeine Hinweise
·Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent, gelb bis farblos sein. Rekonstituiertes Produkt sollte nach der Filtrierung/Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden.
·Trübe oder Teilchenenthaltende Lösungen dürfen nicht verwendet werden.
·Rekonstitution und Aufziehen müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
Zubereitung
Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Mix2Vial™ Packung entfernen Sie die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und IDELVION-Flaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen.

Aufziehen und Anwendung

Zur Infusion von IDELVION sollten nur die bereitgestellten Verabreichungssets verwendet werden, da sonst eine Unterdosierung als Folge der Anhaftung von Faktor IX an den inneren Oberflächen einiger Infusionsmaterialien auftreten kann.
Es sollte darauf geachtet werden, dass kein Blut in die Spritze mit dem Produkt gelangt. Es besteht das Risiko, dass Blut in der Spritze gerinnt und Fibringerinnsel dem Patienten injiziert werden könnten.
Falls eine grössere Menge IDELVION erforderlich ist, können mehrere IDELVION Flaschen mithilfe eines handelsüblichen Verabreichungssets zusammengeführt und injiziert werden.
Die IDELVION-Lösung darf nicht verdünnt werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65743 (Swissmedic)

Packungen

Je 1 Flasche à:
250 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (2,5 ml) (B)
500 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (2,5 ml) (B)
1000 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (2,5 ml) (B)
2000 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (5 ml) (B)
3500 I.E. Pulver mit Lösungsmittel (5 ml) (B)
Je:
1 Filter Transfer Set 20/20
1 Verabreichungsset (beigepackter Zusatzkarton):
1 Venenpunktionsbesteck
2 Alkoholtupfer
1 nicht steriles Pflaster
1 Einmalspritze

Zulassungsinhaberin

CSL Behring Lengnau AG, Lengnau

Stand der Information

Mai 2023